Что прямо сейчас известно о главной болезни 2020 года и ее лечении
С февраля 2020 года мы ведем отдельную рубрику «Коронавирусные хроники» и регулярно пополняем ее текстами о COVID-19 и вирусе SARS-CoV-2, который ее вызывает. За девять месяцев в ней накопилось столько материалов, что мы сами начали путаться в том, какие лекарства уже одобрили, симптомы подтвердили, а догадки — опровергли. Для тех, кто тоже заблудился в потоке новостей, мы собрали в один текст все самое основное, что сегодня понятно про COVID-19.
В целом SARS-CoV-2 немного заразнее и на порядок смертельнее гриппа:
Заразность любой инфекции эпидемиологи оценивают, вычисляя так называемый базовый коэффициент репродукции (R0) — количество человек, которые в среднем заболевают после контакта с одним носителем патогена. Для SARS-CoV-2 оценки R0 колеблются от 1,8 до 6,1 (что все равно сильно меньше, чем 12-18 у кори, и больше, чем 1,4-1,6 у гриппа).
Но эффективный коэффициент репродукции (Rt) зависит не только от свойств самого патогена (насколько хорошо он захватывает случайно встреченный организм), но и от популяции, в которой он распространяется. В условиях, когда никаких препятствий в виде иммунного ответа или карантина перед болезнью не стоит, она распространяется настолько хорошо, насколько может — то есть со «скоростью» R0. Когда какие-то факторы начинают влиять на распространение патогена, то и эффективный коэффициент репродукции снижается (либо растет). Его можно подсчитывать, смотря на динамику числа заболевших людей каждый день — этим руководствуются правительства во многих странах, когда принимают решение о введении карантина.
Сейчас, например, Rt оценивают как 1,1-1,3 в Великобритании или 1,07 в России.
Однако не стоит буквально понимать эти метрики. На практике не каждый заболевший обязательно заразит одного, двух или шестерых людей. Инфекция распространяется неравномерно: некоторые зараженные не передают вирус никому, а другие — сразу сотням людей, как было, например, в нескольких корейских церковных общинах или на съезде, посвященном болезни Альцгеймера в США.
Смертоносность болезни считают по доле погибших среди всех людей с поставленным диагнозом (CFR, case fatality rate) или всех зараженных (IFR, infection fatality rate).
Первый (CFR) вычисляют так: число официально умерших от болезни делят на зарегистрированное медиками число заболевших. Но эти данные не вполне отражают реальность. Не каждый заболевший обращается за медицинской помощью, а некоторые люди и вовсе переносят инфекцию без симптомов (мы рассказывали о них в тексте «Невидимая корона»). По разным оценкам, бессимптомники могут составлять от 40 до 86 процентов от всех зараженных — хотя, возможно, это те, у кого симптомы появятся позже, а истинных бессимптомных носителей гораздо меньше.
Чтобы учесть эти неточности, исследователи считают второй параметр — IFR: тестируют случайную выборку людей на антитела и считают в них долю положительных результатов. С опорой на это они рассчитывают число переболевших уже по всей стране, и на него делят количество умерших.
Сейчас IFR для SARS-CoV-2 оценивают в среднем в 0,68 процента (что на порядок больше, чем у гриппа — для него это сотые доли процента). Этот метод уязвим по другой причине: сложно собрать выборку людей, которая была бы в достаточной степени репрезентативна.
Поэтому, чтобы оценить опасность инфекции, чаще используют все-таки CFR. Впрочем, и этот параметр в разных популяциях будет разным — в зависимости от качества медицины и количества проведенных тестов.
Сейчас для COVID-19 он в среднем 2-6 процентов. Это на порядок выше, чем у сезонного гриппа (у него, по данным ВОЗ, это менее 0,1 процента), и в несколько раз ниже, чем у предыдущего коронавируса SARS (9,7 процентов). В некоторых странах это значение постепенно снижается — по мере того, как врачи учатся лечить новую болезнь. Впрочем, важно помнить о том, что CFR — тоже усредненный показатель, поэтому не отражает риск для каждого конкретного человека: например, у пожилых людей он может быть сильно выше, а у молодых — сильно ниже среднего.
Вирус размножается в слизистых оболочках дыхательных путей. Поэтому он неизбежно оказывается в воздухе вместе с каплями, которые вылетают изо рта и носа больных людей (причем распространять вирус они начинают еще за пару дней до появления симптомов). По старой традиции считается, что эти капли оседают в радиусе 1,5-2 метров от источника, но это не всегда верно (о том, что не так с этой оценкой — в нашем тексте «ВОЗдушные споры»). Некрупные капли могут разлетаться и дальше — до 10 метров, а также испаряться, превращаясь в еще более мелкие аэрозольные частицы, которые удерживаются в воздухе по меньшей мере до 16 часов — в зависимости от того, насколько хорошо проветривается помещение. Правда, все еще непонятно, насколько при этом «жизнеспособен» содержащийся в них вирус.
Некоторые капли оседают на предметах, которыми мы пользуемся, или поверхностях, которые мы трогаем — например, дверных ручках или поручнях в транспорте. В лабораторных экспериментах оказалось, что в таком виде вирус может сохраняться почти месяц при комнатной температуре. Тем не менее, до сих пор нет подтвержденных случаев, в которых люди подхватили бы коронавирусную инфекцию именно таким образом — поскольку если у них был контакт с больным, то передачу через контакт с зараженной поверхностью сложно отделить от воздушно-капельного пути.
Несмотря на то, что размножается SARS-CoV-2 в основном в дыхательных путях, его находили и в клетках кишечника, и в фекалиях пациентов с COVID-19. Несмотря на то, что концентрация вирусных частиц в экскрементах может быть ниже, чем в мокроте, они тоже могут представлять опасность. Некоторые ученые полагают, что вирус может распространяться через канализацию в жилых домах: попадать туда с экскрементами больного в одной квартире и разлетаться с каплями из унитаза в другой, попадая на кожу и слизистые ее обитателей. Однако доказательств того, что кто-то на самом деле заразился именно таким образом, пока нет.
SARS-CoV-2 неплохо сохраняется на поверхности пищи — поскольку ее обычно транспортируют в холоде, а вирусы хорошо переносят заморозку. Однако, несмотря на то, что коронавирус уже обнаруживали в партиях замороженной еды, случаев заражения через нее пока не фиксировали.
Насколько мы знаем сегодня, коронавирус не передается с укусами насекомых, как многие инфекции — по крайней мере, в организме комаров он даже не способен размножаться. Домашние же животные — например, кошки — могут им заражаться и передавать его друг другу. Но случаев заражения людей от своих домашних питомцев пока не встречалось. Тем не менее, вирус может возвращаться к людям от других животных — норок. Именно поэтому их уничтожают на фермах, где обнаруживают больных животных.
Большинство регуляторных органов призывают людей держать дистанцию 1,5-2 метра от окружающих. Но риск зависит не только от дистанции, но и от времени контакта с зараженным человеком. Все еще точно неизвестно, сколько вирусных частиц необходимо вдохнуть, чтобы заболеть, однако какая-то критическая доза должна существовать (вероятно, поэтому врачи болеют чаще, чем многие другие группы населения, несмотря на меры защиты). В европейских рекомендациях, например, считается, что критическую дозу коронавируса человек в среднем получает за 15 минут, проведенных на расстоянии менее 2 метров от распространителя.
Поскольку большинство людей получают вирус по воздуху, логичнее всего защищать именно дыхательные пути. Сейчас ВОЗ рекомендует носить маски в публичных местах абсолютно всем, причем неважно, из какой ткани они сделаны. Они не столько защищают своего носителя (хотя, по некоторым данным, могут предотвратить до 67 процентов заражений), сколько окружающих — по разным подсчетам, маски блокируют от 11 до 80 процентов выдыхаемых капель. Медицинские респираторы справляются лучше, но и они в жизни оказываются менее эффективны, чем в лабораторных тестах, и не гарантируют даже 95-процентной защиты.
В начале пандемии регуляторные органы во многих странах рекомендовали всем носить не только маски, но и перчатки. Однако сейчас это требование выглядит устаревшим: мы знаем, что не так много людей на самом деле заражаются через предметы. Поэтому сейчас ВОЗ на перчатках не настаивает и позволяет ограничиться регулярной гигиеной рук.
Санитайзеры работают по тому же принципу, что и мыло — разрушают липидную оболочку вируса, в которую он заворачивается, отпочковываясь из зараженной клетки. Поэтому и мыло, и спирт фактически убивают вирусную частицу — делают ее неспособной заразить новую жертву. Тем не менее, считается, что мыло действует на больший спектр патогенов, поэтому должно служить первой линией защиты от коронавируса. Но если мыло недоступно, то спиртовой санитайзер может стать адекватной ему заменой.
Теоретически, SARS-CoV-2 может проникать в организм и через глаза: в них тоже есть слизистая, на которую может попасть заразная капля или частица аэрозоля, а из глаз через слезную жидкость или носослезный канал несложно добраться и до дыхательной системы. Доказательств этому немного — разве что наблюдение, что у некоторых пациентов в начале болезни развивается конъюнктивит. Тем не менее, согласно одному из исследований, среди китайских пациентов с инфекцией нашлось в шесть раз меньше близоруких людей, чем в среднем в популяции. Возможно, дело в том, что очки не дают им часто трогать глаза руками — а значит, тоже могут служить средством защиты от коронавируса.
Ультрафиолетовое излучение действительно может обезвредить коронавирусные частицы — причем как висящие в воздухе, так «сидящие» на поверхностях. Главное, как предупреждает ВОЗ, использовать его с умом и не пытаться с помощью ультрафиолета продезинфицировать руки и кожу — это может вызвать раздражение кожи и глаз.
В разработке сейчас находится много тестов: от собак, которых тренируют находить больных по запаху, до 15-минутных тестов на основе CRISPR/Cas от нобелевской лауреатки 2020 года Дженнифер Дудны. Но широко используются три основных вида тест-систем:
Это не единственный тест на наличие вирусного генома в организме человека, но самый распространенный. В мазок из рото- или носоглотки человека добавляют набор веществ, которые избирательно копируют только вирусный геном (подробнее об этом — в нашем тексте «Корона в стоге сена»). Если количество нуклеиновых кислот в таком образце постоянно растет — значит, там есть, что копировать, следовательно, там есть вирусные геномы.
Правда, это не означает, что эти геномы «живые», то есть способны заражать другие клетки. «Активные» геномы можно поймать с помощью ПЦР сразу после того, как появились смптомы, после этого концентрация «жизнеспособных» вирусных частиц падает. Через 10 дней их может вовсе не остаться в глотке — но это не значит, что ПЦР-тест больного будет отрицательным, потому что тест будет реагировать на уже безвредные обломки вирусной РНК. У некоторых людей вирусные геномы на поверхности дыхательных путей сохраняются до 12 недель — даже после того, как они выздоровели по всем остальным критериям.
ПЦР-тест считается самым достоверным, по нему ставят диагноз. Его чувствительность оценивают от 80 до 95 процентов: она зависит от качества самого тестового набора, как аккуратно взяли образец (и из какой части глотки), и, конечно, от стадии болезни.
Концентрация вируса на слизистой выше всего в тот момент, когда начинают появляться симптомы. Если сделать тест слишком рано или слишком поздно, есть шанс не отследить заражение.
Когда вирус уже укрепил свои позиции в организме, на него начинает реагировать иммунная система. Этот момент можно отследить по концентрации антител, которые избирательно распознают вирусные белки. Вначале это антитела типа М (IgM), склеенные вместе по пять — так они захватывают больше вирусных белков сразу и мешают вирусу попасть в клетку. Потом появляются антитела типа G (IgG) — они плавают в крови уже поодиночке, налипают на поверхность вируса и тем самым сигнализируют другим клеткам об опасности.
Таким образом, если добавить к образцу крови меченые белки вируса (этот метод называют иммуноферментным анализом, ИФА, мы писали о нем в тексте «Шанс на индульгенцию»), то можно увидеть, осаждаются на них антитела из крови или нет. Если осели антитела типа М — значит, человек болеет прямо сейчас или только что выздоровел, если типа G — значит, человек переболел 7-10 дней назад.
Существует два типа тестов на антитела — в зависимости от того, на какой вирусный белок их «ловят». Некоторые выявляют антитела к S-белку (он образует шипы на поверхности вирусной частицы, которыми она крепится к клетке). У таких антител неплохие шансы нейтрализовать вирус. Другие тесты ищут антитела к N-белку (из него собрана оболочка вирусной частицы). Они могут быть менее эффективной линией защиты, но появляются в крови раньше, чем антитела к S-белку — а значит, более ценны для диагностики.
Эти тесты имеет смысл сдавать не раньше, чем на вторую неделю после появления симптомов, или даже на третью — тогда их чувствительность достигает 91 процента. Правда, результат такого теста позволяет выяснить только, болел ли человек COVID-19. Изолировать от окружающих его к этому времени уже поздно, а предсказать степень защищенности невозможно — концентрация антител со временем падает, и сколько их достаточно для противодействия вирусу, неизвестно.
ПЦР-тесты довольно долгие (на них обычно уходят часы), тесты на антитела дорогие. Обе эти проблемы можно решить с помощью экспресс-тестов на вирусные белки. Работают они так: у человека берут мазок из носо- или ротоглотки, опускают образец в раствор, который разрушает стенки клеток и вирусных частиц, а затем погружают туда тест-полоску с антителами. Если антитело захватывает вирусный белок, полоска меняет цвет. Весь процесс занимает не больше получаса.
Правда, чувствительность у них колеблется от 84 до 97 процентов от чувствительности ПЦР-тестов (то есть нижняя граница точности 67, а верхняя 92 процента). Кроме того, экспресс-тесты работают только тогда, когда вирусных частиц на слизистой много — то есть, опять-таки, в первые дни появления симптомов. До или после этого они могут ошибаться с еще большей вероятностью. Поэтому их удобно применять, чтобы выявлять заразных людей — тех, кто может активно распространять вирус. А вот для конкретного человека, который хочет знать, заражен он или нет, толку от экспресс-тестов будет меньше.
С помощью КТ легких невозможно увидеть сам вирус, но можно обнаружить характерные для COVID-19 повреждения легких по типу «матового стекла». Обычно они встречаются вместе с другими симптомами и служат признаком развивающейся пневмонии, но их находили и у бессимптомных носителей. Сказать однозначно по результатам КТ, что причиной поражения легких служит именно SARS-CoV-2, невозможно, поэтому точность этого теста ниже, чем у ПЦР.
Тем не менее, КТ может помочь в тех случаях, когда ПЦР дает ложноотрицательный результат. Кроме того, в больницах сочетание симптомов с характерными изменениями на КТ само по себе может стать основанием для того, чтобы пациенту поставили диагноз «COVID-19» — это называют клинически подтвержденным диагнозом.
Коронавирусной инфекцией болеют все: например, в Москве почти половина выявленных случаев приходится на людей 18-45 лет. А вот смертность сильно зависит от возраста: в среднем в мире от COVID-19 умирает меньше половины процента тех, кому меньше 40 лет и более 10 процентов пациентов старше 80 лет. COVID-19 даже предложили считать возрастной болезнью — и в качестве профилактики применять потенциальные лекарства от старения (правда, до дела пока не дошло). Возможно, дело здесь в иммунитете пожилых людей, который не справляется с вирусом, а может быть, играют свою роль сопутствующие болезни, которые тоже копятся с возрастом.
А вот с детьми все наоборот: по данным ВОЗ, на них приходится всего 8,5 процента зараженных, и среди них гораздо меньше тяжелых случаев. Даже новорожденные и то редко подхватывают вирус от матерей: по последним данным, всего в 2,6 процента случаев, и только 0,06 процента из них нужна госпитализация.
Мужчины не везде болеют коронавирусной инфекцией чаще, чем женщины. А вот умирают — чаще. В среднем по миру разница в полтора раза, и с возрастом только растет. О том, почему это может быть так, мы писали в тексте «Держитесь, братцы» — возможно, дело в том, что мужская иммунная система в целом хуже приспособлена к борьбе с вирусами.
Практически любая хроническая болезнь может снизить шансы человека выбраться невредимым из схватки с коронавирусом — особенно, если эта болезнь затрагивает трех участников этой битвы: легкие, сосуды и иммунитет. Поэтому в зоне повышенного риска — люди с сердечно-сосудистыми патологиями, диабетом, хронической обструктивной болезнью легких и иммунодефицитом (врожденным, приобретенным или вызванным искусственно, например, после пересадки органов). Кроме них — онкобольные и люди с хронической болезнью почек. Наконец, шансы заболеть всерьез и погибнуть от COVID-19 повышает и ожирение (по разным подсчетам, на 40-50 процентов) — частый спутник многих из вышеперечисленных болезней.
Кажется, люди с первой группой крови (0) переносят коронавирусную инфекцию легче (в реанимации их доля на несколько процентов меньше, чем в среднем в популяции), а вот вторая и четвертая группы (А и АВ), наоборот, повышают риск человека оказаться на аппарате ИВЛ. Правда, как связаны группа крови с COVID-19, до сих пор неизвестно.
Данные о связи витамина D с коронавирусной инфекцией неоднозначные: с одной стороны, его концентрация в крови не связана с риском заболеть, с другой стороны — у тех, кого госпитализировали с COVID-19, чаще встречается его дефицит. Это может означать, что гиповитаминоз D ухудшает состояние тех, кто уже заболел. Поэтому некоторые врачи предлагают назначать витамин D как профилактику — если не самой инфекции, то хотя бы ее осложнений. Перед этим, конечно, полезно проверить, есть ли у человека гиповитаминоз D. Вероятность этого довольно высока: даже в развитых странах он может встречаться у каждого третьего.
В начале пандемии американские ученые подсчитали, что в странах, граждан которой массово прививают от туберкулеза, смертность от COVID-19 ниже, чем там, где от этой программы уже отказались. В материале «Непрошенная защита» мы рассказывали о том, откуда мог бы взяться этот эффект. С тех пор связь между прививкой и смертностью от коронавирусной инфекции несколько раз пытались подтвердить на разных выборках — и оказалось, что она будто бы прослеживается в работах, где сравнивают разные страны, но теряется внутри каждой конкретной страны. Можно предположить, что на эти результаты влияет множество социальных факторов — но, так или иначе, в США и Великобритании стартуют клинические испытания, в ходе которых пожилых людей и врачей будут профилактически прививать от туберкулеза.
Несмотря на то, что курение — фактор риска для множества болезней, особенно связанных с легкими, в случае с COVID-19 его влияние все еще неоднозначно. По результатам некоторых исследований, среди госпитализированных пациентов с COVID-19 курящих людей подозрительно мало по сравнению с популяцией в целом. Возможно, дело в том, что сигаретный дым разрушает «дверь» внутрь клеток, которой пользуется коронавирус. Тем не менее, курить в качестве профилактики врачи, конечно же, никому не рекомендуют.
В отношении беременных женщин данные тоже неоднозначны. Согласно одним работам, симптомы у них, как правило, мягче — вероятно, потому что они в среднем моложе и здоровее, чем небеременные пациентки. В то же время, они сильнее рискуют оказаться в реанимации — возможно, потому что органы грудной клетки у них сдавлены, а иммунная система работает не в полную свою мощь, чтобы не навредить зародышу. В любом случае, COVID-19 повышает риск преждевременных родов.
Минздрав рекомендует обращать внимание на любые симптомы ОРВИ — поскольку на первых порах COVID-19 от них действительно отличить непросто. По мнению ВОЗ, в тройке самых распространенных симптомов болезни на ранних стадиях — температура, сухой кашель и слабость. Многие пациенты обращают внимание на потерю обоняния и вкуса, но эти симптомы встречаются реже и не считаются самыми распространенными даже по статистике, собранной самими пациентами. Кроме того, иногда болезнь проявляется и другими симптомами — например, у детей она начинается с кишечного расстройства.
У большинства больных COVID-19 — по подсчетам ВОЗ, 80 процентов — на этом развитие болезни заканчивается.
Примерно у каждого пятого вирус добирается до легких. Тогда где-то на второй неделе болезни у человека развивается пневмония. Ему становится тяжело дышать, насыщение крови кислородом падает (нормальным считается насыщение выше 95 процентов), а в ткани его легких появляются очаги поражения. Их хорошо видно на томограмме — они выглядят как помутнения, медики называют их областями «матового стекла».
У некоторых людей иммунный ответ на болезнь оказывается слишком сильным — это называют
цитокиновым штормом
. В таких случаях уже не только вирус, но и сама иммунная система атакует ткань легкого, развивается респираторный дистресс-синдром (подробнее в нашем тексте
) и дыхательная недостаточность — главная причина смерти от COVID-19.
Кроме того, воспаление может спровоцировать усиленное свертывание крови, из-за которого в сосудах появляются микротромбы. Отсюда повреждения в других органах — например, в сердце или почках. Описаны даже отдельные случаи, когда вирус провоцировал воспаление в головном мозге и запускал нейродегенерацию.
У детей, которые обычно болеют реже и легче, в редких случаях воспаление тоже может охватывать несколько органов одновременно — это состояние назвали мультисистемным воспалительным синдромом.
По разным подсчетам, от 35 до 87 процентов переболевших COVID-19 не выздоравливают за 2-3 недели (мы писали об этом в материале «Долгие проводы»). У них остаются отдельные симптомы, которые могут не пройти и спустя полгода — отсутствие обоняния, приступы усталости, боль в мышцах, одышка, расстройства сна и другие. Такое состояние сейчас называют «долгим ковидом», хотя на самом деле это может быть не одна болезнь, а несколько. У кого-то «долгий ковид» может быть вызван последствиями болезни (например, повреждением сердца или легких), а у кого-то — остаточным воспалением. В подтверждение этому у тяжело переболевших пациентов недавно нашли антитела к ядрам собственных клеток — похожие на те, что бывают при системной красной волчанке.
У тех же, кто с коронавирусом справился окончательно, на память о перенесенной инфекции должны оставаться антитела и Т-лимфоциты (об этом наш текст «Мы его запомним?»). Антитела, судя по всему, медленно исчезают из крови, но какое-то их количество может циркулировать в ней по меньшей мере до 5 месяцев. В любом случае, без антител организм не обязательно остается беззащитным, поскольку в нем сохраняются В- и Т-клетки памяти, которые в случае опасности могут выпустить новую партию антител и атаковать пораженные клетки.
По некоторым данным, те, кто переболел коронавирусом бессимптомно, сохраняют к нему
иммунитет. Кроме того, известны
, когда люди заболевали повторно. Пока их немного, сложно сказать, насколько это частое событие. Однако нет причин считать, что SARS-CoV-2 оставляет после себя настолько сильный иммунитет, чтобы защитить человека до конца дней — по крайней мере, другими респираторными коронавирусами многие болеют заново каждый год.
Как и в случае с большинством вирусов, специфического оружия против SARS-CoV-2 не существует. Но есть препараты, разработанные для борьбы с другими вирусами — многие из них в 2020 году уже проверяли на эффективность против коронавирусной инфекции. Например, ремдесивир, который появился сначала как лекарство от Эболы (но не дошел до одобрения). Он стал первым препаратом от COVID-19, который одобрила FDA в США, но данные по его эффективности спорные. В некоторых исследованиях он помог пациентам выздороветь быстрее, в других же (в том числе в ВОЗовском испытании SOLIDARITY) не оказал никакого влияния на выживание и течение болезни.
В России применяют другое противовирусное, фавипиравир — старое лекарство от гриппа (подробнее о нем мы писали в тексте «Таблетка с востока»). О нем мы знаем гораздо меньше — потому что его проверяли не так активно, а клинические испытания в Японии завершились только в конце сентября. По их итогам компания FUJIFILM Toyama Chemical сообщила, что считает свое лекарство эффективным против COVID-19, однако не во всех исследованиях эффект удалось заметить. Кроме того, фавипиравир противопоказан беременным — он может вызывать патологии плода.
До этого на борьбу с коронавирусом ученые пытались мобилизовать и другие противовирусные лекарства (об этом наш материал «На дне аптечки»). Например, препараты от ВИЧ (лопинавир, ритонавир), гепатита С (рибавирин) — или умифеновир (известный как «Арбидол»). Однако первые три не оказались эффективными, а четвертый продолжают назначать российским пациентам, хотя данные о его эффективности противоречивы. Точно так же потерпел поражение и интерферон — аналог тех белков, что производят клетки человека для противодействия вирусу — хотя он тоже встречается в рекомендациях Минздрава.
Идея переливать больным кровь тех, кто уже успешно справился с COVID-19 — чтобы таким образом «пересадить» антитела к вирусу — появилась еще в начале пандемии. Департамент здравоохранения Москвы называет плазму крови одним из самых эффективных методов лечения, но с ним не согласны авторы обзора Кокрановского сотрудничества и организаторы недавнего клинического испытания в Индии. По их данным, плазма крови никак не улучшает состояние больных COVID-19.
Если чужие антитела не справляются, можно попробовать «накачать» больного искусственными — они уж наверняка смогут распознать вирус и помешать ему проникнуть внутрь клеток. Такого рода лекарства есть и от других болезней — например, так устроено единственное одобренное в мире лекарство от Эболы. В США несколько компаний одновременно разрабатывают такие коктейли из синтетических антител. Известно, что один из них получил Дональд Трамп — правда, сложно судить о том, насколько именно антитела помогли ему выздороветь. Клинические испытания пока дают обнадеживающие результаты, хотя пациентам с тяжелым течением болезни антитела помочь не смогли. Недаром американская FDA одобрила препарат на основе антител только для мягких случаев COVID-19, когда пациентам не нужна госпитализация.
Гидроксихлорохин, как и другие аналоги хинина — действующего вещества из традиционных лекарств от малярии — пытаются использовать против самых разных патогенов (об этом наш текст «Колесо злоключений»). Он подавляет активность не только малярийного плазмодия, но и иммунной системы человека — чем мог бы быть полезен пациентам, страдающим от цитокинового шторма. Еще весной его применяли при COVID-19 в разных странах, но с тех пор появилось несколько исследований, в которых его эффективность не подтвердилась, зато нашлись побочные эффекты (аритмия, гепатит, почечная недостаточность).
Поскольку у пациентов с тяжелыми формами COVID-19 часто образуются тромбы, им назначают противосвертывающие препараты — антикоагулянты. В рекомендациях Минздрава их предлагают применять даже для профилактики тромбоза. Но клинические испытания с их участием еще не завершились, и пока что данных о том, служат ли они хорошей профилактикой и помогают ли пациентам выздороветь быстрее, еще недостаточно.
Поскольку организм больного COVID-19 разрушает не только вирус, но и собственная иммунная система, бывает полезно ее подавить, чтобы от боевых действий не страдали другие, мирные органы и ткани. Для этого используют стероид дексаметазон — стандартную терапию при сильных воспалениях. И судя по последним данным, это оказывается довольно эффективно у тяжелых пациентов. По крайней мере, в рекомендациях Национального института здравоохранения США ничего, кроме ремдесивира и дексаметазона, нет.
Теоретически антибиотики в борьбе с коронавирусом должны быть совершенно бесполезны, поскольку не действуют на вирусы, а только на бактерии. Тем не менее, их регулярно используют, когда есть риск развития сопутствующих инфекций — у 7 процентов пациентов с COVID-19 в ослабленные легкие вслед за вирусом приходят и бактерии. Впрочем, врачи назначают антибиотики гораздо чаще — и это как раз тревожный знак: состояние больного они могут и не облегчить, зато у бактерий могут вызвать вспышку устойчивости к антибиотикам.
Поскольку одно из главных осложнений COVID-19 — цитокиновый шторм, в начале пандемии часто использовали тоцилизумаб — блокатор провоспалительного цитокина интерлейкина-6. Но с тех пор оказалось, что эффект от него есть далеко не всегда. Возможно, дело в том, что понятие «цитокинового шторма» довольно размытое, и состояние больных при COVID-19 на самом деле может отличаться от других болезней, при которых тоцилизумаб уже показал свою эффективность. Поэтому сейчас, например, из американских рекомендаций его уже вычеркнули.
На сайте-трекере вакцин BioRender значится 179 вакцин. Из них большинство еще не вышли из ранних стадий разработки, и только полсотни проходят клинические испытания. Мы уже писали о разных способах создать вакцину в тексте «На острие иглы». Сейчас наиболее успешными кажутся три подхода.
Проверенная, классическая технология. Четыре созданные таким образом вакцины проходят третью фазу клинических испытаний в Индии и Китае. В России по такому же принципу разработали вакцину в Научном центре имени Чумакова (подробнее в тексте «Мертвая вода»). Эта вакцина уже одобрена Минздравом для клинических испытаний третьей фазы, но они еще не начались.
При этом человека заражают обезвреженным аденовирусом, который доставляет в клетки ген S-белка коронавируса, но размножаться в них не может. Получается, что организм еще до встречи с вирусом начинает производить его белок и может выработать к нему антитела. Так призваны работать четыре вакцины, которые сейчас находятся на третьей фазе испытаний: китайской компании Cansino, американской Johnson&Johnson, шведско-британской AstraZeneca и российского НИИ им. Гамалеи (мы сравнивали российский, китайский и британский аналоги в тексте «Разложение по векторам»). При этом китайская и российская вакцины уже одобрены для ограниченного использования — это позволяет начать вакцинацию в группах риска параллельно с клиническими испытаниями третьей фазы. Недавно НИИ им. Гамалеи сообщила о том, что эффективность вакцины по ходу испытаний составила 92 процента.
Самая «молодая» из технологий. При этом в организм вводят не вирус, а отдельные нити РНК, которые кодируют вирусные белки. Раньше эту технологию считали слишком сырой и против других заболеваний не использовали, но сейчас есть уже две компании, которые претендуют на скорое одобрение. Это Moderna и Pfizer, которые уже предварительно отчиталась о том, что их вакцины показали эффективность выше 90 процентов.
Насколько эти вакцины будут безопасны, мы точно еще не знаем — хотя, судя по тому, что они дошли до третьей фазы испытаний, ничего подозрительного на первых этапах организаторы не заметили. Некоторые компании несколько раз приостанавливали испытания, когда у добровольцев обнаруживали угрожающие состояния — однако пока считается, что они не были связаны с вакциной. У российских вакцин серьезных побочных эффектов пока не заметили — хотя выборка в их испытаниях была совсем небольшая. В любом случае, в третьей фазе участвует гораздо больше людей, чем в первых двух, поэтому по их результатам — когда они будут опубликованы — мы сможем судить о безопасности наверняка.
А вот насколько эти вакцины будут эффективны, мы узнаем еще не скоро. Судя по предварительным отчетам, вакцины Pfizer, Moderna и НИИ им. Гамалеи эффективны на 90, 92 и 94,5 процента (о том, откуда берутся эти значения, мы писали в блоге «Магия чисел»). Однако нам пока приходится верить только пресс-релизам разработчиков — полные данные еще нигде не опубликованы. В любом случае, для того, чтобы признать вакцину действующей, нужно не только, чтобы в организме людей образовывались антитела и Т-лимфоциты — их должно быть достаточно, чтобы защитить от заражения в реальных, полевых условиях или хотя бы облегчить течение болезни. Но поскольку мы не знаем, сколько именно их должно циркулировать в крови, то предсказать это невозможно — можно только увидеть на практике.
На что похожи и на что способны пять искусственных зародышей человека
Сорок лет назад британские биоэтики постановили: не стоит выращивать человеческие эмбрионы in vitro дольше 14 дней. Эмбриологи тогда спорить не стали — ни у кого и так не получалось продержать зародыш в лаборатории дольше недели. С тех пор техники культивирования изменились, и вот уже целых пять исследовательских групп одновременно подошли к границе 14 дня вплотную. Правда, неясно, нарушили они установившееся правило или нет — и как это правило теперь вообще применять. Двухслойный стандарт Через две недели после оплодотворения человеческий зародыш все еще сложно увидеть невооруженным глазом — он размером в десятую часть миллиметра. Но еще сложнее разглядеть в нем будущего человека. Бóльшую часть бугорка, прикрепившегося к матке, занимают внезародышевые ткани — то есть структуры, которые обеспечивают существование человека внутри матери и не имеют никакого отношения к его жизни после появления на свет. Больше всего места занимает трофобласт — самый внешний из внезародышевых слоев. Рыхлое скопление клеток, которое врастает в стенку матки и образует там «детскую» часть плаценты. Внутри трофобласта — полость хориона, крупный пузырь с жидкостью. Дальше — два пузыря поменьше, амнион (в ходе развития он разрастется в самую крупную из зародышевых оболочек) и желточный мешок (он со временем станет частью кишечника). Между ними зажат, собственно, зародыш — два слоя клеток. В нем еще нет ни органов, ни тканей, ни даже осей тела. Можно распознать только верх и низ (будущие спина и живот): верхний гипобласт помогает строить амнион, нижний эпибласт врастает в желточный мешок. В начале третьей недели развития в эпибласте должно возникнуть углубление — первичная полоска. Она тянется вдоль всего эмбриона и позволяет увидеть, где будут голова и хвост, а также правая и левая стороны. Через углубление первичной полоски клетки мигрируют между слоями, образуя третий слой зародыша (это называют гаструляцией). После этого можно считать, что прообраз человека готов. У него уже есть три оси тела и три слоя, из которых можно это тело собрать. Из верхнего слоя получится кожа и нервная система, из нижнего — кишечник и внутренние органы, а из среднего произойдут мышцы и скелет. Зародыш на этой стадии не может разделиться на двух полноценных близнецов, в лучшем случае получатся сиамские. Исходя из этого и некоторых других соображений, в 1984 году британская Комиссия по исследованию человеческого оплодотворения и эмбриологии предложила останавливать все эксперименты с человеческими зародышами на 14 день развития или на стадии первичной полоски (этому посвящен наш материал «14 дней спустя»). Это правило соблюдается и сейчас: где-то оно вошло в законодательство, где-то осталось на уровне рекомендации от научного сообщества. Правда, в 2021 году ученые признали, что однажды из этого правила придется сделать исключения — чтобы исследовать этапы развития человека, которые невозможно пронаблюдать на реальных эмбрионах. Но до сих пор никто на это не решился. Более того, до недавнего времени никто не мог вырастить даже двухнедельный эмбрион. На шаг ближе Это тем удивительнее, что сам по себе зародыш до гаструляции устроен предельно просто: всего два слоя клеток и никакой, казалось бы, сложной топологии. Причем на мышиных зародышах, у которых ранние стадии развития устроены примерно так же, эмбриологи продвинулись куда дальше — и дорастили их до стадии, на которой появляются предшественники нервной системы и бьется аналог сердца (у человека это происходит к концу третьей недели эмбриогенеза). С людьми оказалось сложнее — по двум причинам. Первая состоит в том, что ученые пытаются обойтись без половых клеток (поскольку, в отличие от сперматозоидов, яйцеклетки добывать довольно сложно, а выращивать искусственные мы пока не умеем). А значит, нужно научиться собирать эмбрионы из стволовых клеток — и проверить, что они развиваются, как настоящие. Такие эмбрионы уже несколько лет как существуют (о них читайте в материале «Здравствуй, гхола!»). Но растить их дольше недели сложно, потому что — и здесь возникает вторая причина неудач — зародыш должен имплантироваться в стенку матки. А искусственную матку до сих пор тоже никто не придумал. То есть нужно каким-то образом имитировать весь набор сигналов, которые эмбрион мог бы получать от матери, — механические, химические и клеточные — или научиться обходиться без них. Теперь сразу пять групп ученых показали, как это могло бы работать. Китайские ученые из группы Ли Тяньцина (Tianqing Li) из Куньминского университета науки и технологий взяли эмбриональные стволовые клетки (это культура клеток из эмбриона на стадии нескольких дней развития), разделили на две группы и обработали первую одними сигнальными веществами, чтобы клетки остались «наивными», а вторую — другими, чтобы клетки превратились в аналог трофобласта. Затем все клетки смешали, и они образовали трехмерные шарики. Ли и коллеги назвали их Е-ассемблоидами (где Е обозначает «эмбрионоподобные»). Сначала ассемблоиды дорастали всего до третьего дня в культуре. Но после того как эмбриологи подобрали условия и стали обрабатывать их по очереди разными сигнальными молекулами, им удалось продержаться уже восемь дней. Причем внутри шариков появились две ключевые полости: амниотическая и желточного мешка. А судя по экспрессии генов, в ассемблоидах образовалось множество типов клеток, необходимых для зародыша перед гаструляцией: не только эпибласт и гипобласт, но еще ткани внезародышевых оболочек и даже что-то похожее на будущие клетки первичной полоски. Правда, трофобласт, самый внешний слой, ассемблоиды так и не отрастили. Ли с коллегами считают, что это даже к лучшему: так ни у кого не возникнет вопросов к этичности эксперимента — сразу видно, что зародыш неполноценный. На всякий случай они остановили культивирование после восьмого дня. Хотя в обсуждении своих результатов задались вопросом: может ли такая структура перейти на следующую стадию развития, еще на шаг ближе к трехслойному человеку? Через ступеньку Строго говоря, ниоткуда не следует, что искусственные зародыши, которые развиваются в искусственных условиях, должны проходить все те же самые стадии, которые ученые привыкли наблюдать у обычных зародышей. Например: к концу первой недели эмбриону человека положено быть полым клеточным шариком со скоплением клеток на одном из сторон. Это стадия бластоцисты, именно в таком виде зародыши обычно приступают к имплантации. Но в эксперименте Ли и его коллег никаких бластоцист не было — в ассемблоидах сразу начали образовываться амнион и желточный мешок. То же самое произошло и в работе, которую опубликовали американские эмбриологи под руководством Берны Созен (Berna Sozen) из Йельского университета. Эта команда не стала собирать зародыш из нескольких частей. Они просто культивировали эмбриональные стволовые клетки в разных средах по очереди: сначала в той, что поддерживает спонтанную дифференцировку клеток, а потом в той, которую используют для работы с постимплантационными зародышами. В итоге сферические кучки стали похожи на то, как выглядит эмбрион на девятый день развития: две полости и двуслойная перемычка между ними. Эту конструкцию Созен с коллегами назвали экстра-эмбриоид (поскольку в нее входят не только собственно зародышевая часть, но и внезародышевые оболочки). Группа Созен продержала экстра-эмбриоиды в культуре всего шесть дней. После этого они разобрали их на отдельные клетки и выяснили, что, судя по набору экспрессирующихся генов, экстра-эмбриоиды ушли гораздо дальше. Например, внутри эпибласта обнаружился градиент экспрессии генов, связанных с передне-задней осью, — то есть появились признаки разметки, характерной уже для гаструляции. А в некоторых клетках нашлись даже маркеры гаструляции (например, гены клеточных контактов, которые позволяют клеткам ползти и выселяться в промежуток между слоями) и первичной полоски. Получается, что внешне экстра-эмбриоиды еще соответствуют ранним стадиям развития, но отдельные клетки в их составе уже готовы к гаструляции или даже ее прошли. Значит ли это, что и этот процесс, как и стадию бластоцисты, в принципе можно проскочить, раз нужные клетки и так появляются сами собой? В 2021 году такие предположения уже звучали: тогда группа эмбриологов заявила, что без стадии первичной полоски млекопитающие теоретически могут обойтись. То есть оси симметрии, разметку тела и третий клеточный слой в любом случае приобрести придется — но процесс их приобретения может начаться на уровне отдельных клеток, без образования той самой структуры, на которую опирается правило 14 дней. А если структуры нет и развитие идет в другом темпе, то как выяснить, прошел ли зародыш критическую стадию? Будем площе Чтобы называться зародышем человека, можно не только не иметь первичной полоски — можно вообще не быть сферой. По крайней мере, так получилось в эксперименте с искусственными эмбрионами, который провела группа Мо Эмбрахимхани (Mo R. Ebrahimkhani) из Питтсбурга. Эти исследователи, как и группа Ли, собрали эмбрион из двух частей: обычных стволовых клеткок (на этот раз индуцированных плюрипотентных, то есть аналогов эмбриональных, полученных из взрослых клеток с помощью репрограммирования) и трансгенных. Встроенный в них ген подталкивал их развитие в сторону внезародышевых тканей. И действительно, за пять дней жизни в культуре над двухслойным диском образовалась амниотическая полость. Но поскольку Эбрахимхани и его команда растили эмбрионы на чашечках, то они распластались по подложке и приняли форму выпуклых дисков. Их так и назвали — дискоиды (в оригинале iDiscoids, где i означает «индуцированные»). Дальше выяснилось, что клеточные слои внутри дискоидов неоднородны и в них заметен градиент экспрессии генов, похожий на зачаток передне-задней оси. А некоторые клетки, судя, опять же, по работе генов, приготовились превратиться в желточный мешок и предшественники кроветворных клеток. Свою статью Эмбрахимхани и коллеги заканчивают абзацем, посвященным этической проблематике эксперимента. Дискоид, заявляют они, это просто удобная модель — она легко воспроизводится и неприхотлива, поэтому на ней можно изучать ранние стадии развития с их сигнальными каскадами и возможными аномалиями. Но никаких шансов на человеческую жизнь у нее нет: ни закрытого желточного мешка, поскольку она распластана на подложке, ни тем более трофобласта. Даже если ее оторвать от культуральной чашки и пересадить в настоящую матку, она не сможет туда имплантироваться — а разве можно тогда говорить о полноценном развитии человека? Модель для сборки Проблему внезародышевых тканей оказалось решить гораздо сложнее, чем проблему сборки искусственных зародышей (с которой каждая исследовательская группа справилась независимо). Двухслойный диск так или иначе вырастает, а вот окружить его нужным количеством вспомогательных пузырей в отсутствие материнской поддержки оказалось практически невозможно. С этим столкнулась и четвертая команда — из лаборатории Магдалены Зерницки-Гетц (Magdalena Zernicka-Goetz), кембриджского эмбриолога, которая одной из первых начала выращивать искусственные эмбрионы in vitro и тем самым угрожать существованию правила 14 дней. Кембриджские исследователи собрали свои зародыши из трех групп клеток: обычных стволовых (им предстояло играть роль эпибласта) и двух трансгенных (они под действием встроенного гена превращались в гипобласт и трофобласт). Получившиеся клеточные шарики перескочили стадию бластоцисты и сразу двинулись дальше, к стадии 8-9 дня развития, образовав амниотическую полость. Как и в предыдущих моделях, в этих эмбриоидах нашлись зародышевые и внезародышевые клетки и не вырос полноценный трофобласт. Зато внутри шариков ученые заметили еще одну важную группу клеток — предшественники половых клеток. Обычно в зародышах они возникают ближе к третьей неделе развития. То есть в тот самый момент, когда эмбрион с точки зрения научного сообщества становится человеком (в такой степени, чтобы эксперименты с ним требовали отдельного разрешения), в нем появляется зачаток следующего поколения людей. Таким образом, в эмбриоидах Зерницки-Гетц и ее коллег возник своеобразный анахронизм: зародышевые ткани развиваются по графику (а то и с опережением), а внезародышевые нет. Кембриджские эмбриологи делают акцент на том, что их эмбриоиды — это модульная конструкция. Зародыши собраны из трех разных типов клеток, причем трансгенных, а это значит, что дальше в эксперименте можно брать линии клеток с разными мутациями или другими трансгенами и проверять, как они влияют на развитие всего эмбриоида. Очень полезная модель — но всего лишь модель, поскольку сама по себе она не способна ни имплантироваться, ни двигаться к следующим стадиям. Ей не хватает внезародышевых частей — а без них собственно человеческие части ни на что не способны. Что такое человек У пятого искусственного эмбриона нет и этой проблемы. Его собрала группа Якоба Ханны (Jacob H. Hanna) из института Вейцмана в Реховоте — та самая группа, которая впервые дорастила зародыш мыши in vitro до стадии образования конечностей. Они начали почти так же, как их кембриджские коллеги, с трех групп клеток-трансгенов. Потом обнаружили, что если хорошо подобрать условия культивирования, то даже обычные, не трансгенные клетки превращаются в эпибласт, гипобласт и трофобласт по отдельности. Из них слепили шарики и оставили расти в трехмерной культуре на качающейся платформе. То, что выросло, назвали SEM — моделью эмбриона из стволовых клеток. SEM-ы тоже проигнорировали стадию бластоцисты и перешли сразу на 9-10 день развития. А потом двинулись дальше. У них появилось все: амнион и желточный мешок, наметки передне-задней оси, предшественники половых клеток, полость хориона, рудиментарный трофобласт и даже зачаточный пуповинный канатик. Ханна и его коллеги сочли, что это соответствует 13-14 дню развития человека, — и свой эксперимент остановили. Но, вероятно, ненадолго. Сами ученые, как и авторы остальных работ, настаивают на том, что просто совершенствуют модель — причем такую, которая подойдет для исследований, «даже если не вполне похожа на настоящий зародыш человека». Но сами при этом замечают, что их SEM-ы структурно очень похожи на то, что можно найти в стенке матки во время беременности. После того, как в сети появились эти препринты об искусственных зародышах, группа кембриджских биоэтиков заявила о том, что пришло время разработать новые правила — и обещала к осени представить проект. Предыдущий набор рекомендаций относится только к настоящим человеческим эмбрионам. Новый регламент должен как-то описывать этические ограничения в отношении лабораторных конструкций, которые сами создатели не решаются назвать человеком, а только приближенной к нему моделью. Правда, чем дальше, тем сложнее сказать, действительно ли мы имеем дело с моделью или уже с реальным человеческим эмбрионом, собранным из отдельных клеток in vitro. Критерии, на которые опирались биоэтики сорок лет назад, постепенно теряют свою актуальность. Нет смысла считать дни, которые зародыш провел в лаборатории, — потому что он начинает не с нуля и перескакивает стадии, развиваясь в собственном темпе. Нельзя проверить, приобрел ли зародыш все нужные свойства, — потому что никто не решится пересадить его в настоящую матку (здесь никаких послаблений в рекомендациях и законах ждать не приходится). Можно, конечно, дожидаться появления первичной полоски — но нет гарантии, что следующий искусственный зародыш не сможет обойтись без нее. Остается только вычислять стадию развития по экспрессии генов и набору клеточных типов — но есть шанс, что и здесь никогда не будет полного совпадения. И придется как-то устанавливать отдельную, молекулярную грань — за которой заканчивается модель человека и начинается настоящий человек. Повод применить новые правила может появиться уже скоро. В последнем предложении своей статьи Ханна и коллеги заявляют, что выяснить, может ли SEM-человек развиваться дальше, «критически важно с точки зрения эксперимента». И нет оснований думать, что они не попробуют это выяснить.