Мы его запомним?

Сейчас некоторые государства задумываются о введении «иммунных паспортов» на основании результатов тестов на антитела к коронавирусу — чтобы позволить их обладателям передвигаться свободно. Эта идея основана на предположении, что тот, у кого есть антитела, уже переболел, не заразит никого другого и сам во второй раз не заболеет. Усилия иммунной системы действительно направлены на то, чтобы при вторичной встрече с возбудителем заболевания заражения не происходило, но далеко не во всех случаях все идет по плану. Разбираемся, что именно может пойти не так.

Начинай с начала

В конце апреля корейские медики сообщили о 263 пациентах, тесты на присутствие вирусных частиц которых вновь оказались положительными — уже после того как люди переболели коронавирусной инфекцией. Эти люди считались уже выздоровевшими, и предпоследнее тестирование не нашло вирус в их организме. Это не первая подобная новость: аналогичные сообщения уже поступали из Японии и Китая.

Объяснить это можно

• реактивацией вируса,

• повторным заражением,

• ошибкой тестирования.

Начнем с последней — ошибка считается наиболее вероятной причиной произошедшего. Глава комитета корейского Центра по контролю и предотвращению заболеваний (KCDC) О Мионь-дон (Oh Myoung-don) считает, что положительный результат тестов не связан с повторным заболеванием. Его объяснение — что тест обнаружил не полноценные вирусы, а их фрагменты, застрявшие в эпителии. Тест этой разницы не улавливает: он показывает присутствие вирусной РНК в пробе, но какому вирусу она принадлежит — способному к размножению или просто его «обломкам» — не может.

Есть и другие сбои тестовых систем: например, ложноотрицательные результаты — показывающие отсутствие вирусной РНК там, где она есть, и при большом объеме плохое качество тестов неизбежно станет заметно. На этапе выздоровления вирусных частиц в организме уже мало, и шансы «поймать» их тестом тоже падают.

Судя по накопленным данным, остатки вируса могут сохраняться в теле человека еще долгое время после выздоровления. У некоторых пациентов вирус обнаруживается в мокроте и стуле в течение пары месяцев после появления симптомов. В случае с корейскими пациентами О Мионь-дон указывает на то, что замена половины эпителия, которым выстланы наши дыхательные пути, происходит в среднем за три месяца, и предполагает, что РНК вируса вполне может попасть в пробу и через месяц после выздоровления.

Против гипотезы реактивации вируса (грубо говоря, восстановления недолеченной болезни) говорит и то, что ни один из корейских пациентов впоследствии не был заразен, хотя у 44% проявились легкие симптомы болезни. Кроме того, когда корейские исследователи попытались выделить и культивировать вирусные частицы у нескольких таких пациентов, у них ничего не получилось. Это тоже говорит о том, что полноценных вирусных частиц в их организме уже не было. Так что легкие симптомы могли быть просто следствием того, что иммунитет добивал патогенные бактерии, которые активизировались в организме, истощенном борьбой с коронавирусом — или попросту ипохондрическим эпизодом.

А об однозначно подтвержденных случаях вторичного заражения коронавирусом пока не известно. Кроме того, ученые провели эксперимент, в котором попытались вторично заразить макак тем же SARS-CoV-2 на этапе выздоровления после первичной инфекции. У них ничего не получилось: приобретенный иммунитет сработал.

На этом основании стоит исходить из того, что иммунный ответ в случае с COVID-19 работает как надо: раз человек выздоровел, то в ближайшее время он застрахован от заражения тем же самым вирусом.

Но как долго приобретенный иммунитет к SARS-CoV-2 будет защищать организм, и может ли он не сработать спустя некоторое время, остается пока неизвестным. ВОЗ заняла в этом вопросе крайне аккуратную позицию и утверждает, что переболевшие люди с антителами не застрахованы от повторного заражения.

Как устроен иммунный ответ

Иммунный ответ на SARS-CoV 2 или любую другую инфекцию устроен следующим образом. В течение нескольких часов после инфицирования активируется врожденный иммунитет, который обеспечивает общую защиту. В целом он самостоятельно усмиряет подавляющее большинство инфекций в фоновом режиме, и мы даже не узнаем, что кто-то пытался нас атаковать.

Параллельно организм принимается за разработку специфичного ответа, заточенного под конкретный недуг. Формирование такого приобретенного иммунитета занимает около недели. За это время организм подбирает лимфоциты, которые могут узнавать вирус, оптимизирует их и многократно клонирует.

Способов борьбы у такой армии много. Лимфоциты могут самостоятельно расправляться с зараженными клетками, «науськивать» на вирус другие клетки или вырабатывать антитела, помечающие вирусные частицы для остальной иммунной системы и мешающие вирусу проникать в клетку. При этом часть лимфоцитов сохраняется про запас: из них формируются долгоживущие клетки иммунной памяти, которые могут оперативно сработать в случае вторичного заражения. Скорость и сила реакции в этом случае зависит во многом от количества и характеристик этих клеток и в частности от того, насколько хорошо они узнают патогена.

Тест на защиту

Узнать реакцию приобретенного иммунитета можно при помощи другого теста, который проверяет наличие в организме человека антител, производимых B-лимфоцитами. Этот способ широко применяется в случае со многими инфекциями. Именно такие тесты предполагается использовать в программе «иммунных паспортов».

Но строго говоря, положительный результат теста не всегда означает что человек переболел именно COVID-19 и его организм надежно защищен. Причин этому может быть несколько.

Во-первых, возможна ситуация, когда положительный результат теста будет вызван антителами к другим коронавирусам. Помимо SARS-CoV-2, известно еще шесть коронавирусов, способных заражать человека:

• первый SARS-CoV, с которым была связана эпидемия 2002-2003 годов в Азии;

• MERS, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома;

• четыре остальных (OC43, HKU1, 229E, NL63) вызывают обычную сезонную простуду.

Если человек уже встречался с ними и выработал к ним антитела, то из-за схожести коронавирусов они могут среагировать и на SARS-CoV-2 и дать положительный результат на тест. Так, например, антитела в плазме крови некоторых пациентов, переболевших SARS-CoV оказались способны нейтрализовать in vitro и SARS-CoV-2. Но при этом неясно, насколько хорошо они смогут бороться с новым коронавирусом in vivo.

Обратная ситуация, когда человек переболел COVID-19 и выработал иммунитет, но получил отрицательный результат при тестировании на антитела, тоже возможна. Это связано с недостаточной чувствительностью тестов, над улучшением которой сейчас работают многие разработчики. Так,

буквально несколько дней назад тест компании Roche имеет заявленную специфичность 99.8% и чувствительность 100%. Следует учитывать, что последняя цифра получена для пациентов на 14 день после подтверждения болезни, когда уровень антител

, а насколько хорошо он «поймает» давнюю инфекцию, пока непонятно.

О чем говорят антитела

Антитела, наличие которых мы проверяем таким тестом — не единственный, и возможно даже не самый главный участник ответа. Приобретенный иммунитет задействует сразу несколько типов «войск», а тест замечает только «снаряды», которыми одна из его частей — В-лимфоциты — бомбардирует противника. Кроме В-лимфоцитов в иммунном ответе задействованы Т-лимфоциты. Часть из них напрямую прицельно уничтожает зараженные клетки, а другие — Т-хелперы — помогают другим клеткам бороться с патогенами. При этом для пациента важно соотношение антител, B- и Т-клеток как для текущей борьбы, так и в перспективе.

Постепенно накапливается информация о том, что высокий уровень антител для борьбы с коронавирусной инфекцией может быть и не очень полезен. Так у пациентов с MERS и обезьян, зараженных SARS-CoV тяжелое течение болезни коррелировало с высоким уровнем антител. В сравнении 175 пациентов, переболевших COVID-19, подтвердился общий тренд, согласно которому антител больше у взрослых и пожилых людей, которые как раз сильно уязвимы перед вирусом. Одновременно с этим примерно у 30% пациентов, среди которых были люди всех возрастов, уровень антител оказался крайне низким. И это не обязательно значит, что их приобретенный иммунитет среагировал менее эффективно, чем иммунитет других выздоровевших людей.

Это не противоречит «целебной» сущности антител: тяжелое протекание COVID-19 как раз часто сопряжено с запоздалым и чрезмерным иммунным ответом, который заодно с вирусом калечит легочную ткань больного.

В то же время Т-лимфоциты зарекомендовали себя с хорошей стороны. Исследование 16 пациентов с COVID-19 показало, что нехватка и истощение Т-лимфоцитов скореллированы с тяжелым ходом болезни.

И это тоже может быть причиной, по которой пожилые люди болеют тяжелее. Производство Т-клеток прекращается в юности, и к старости количество и разнообразие свободных Т-клеток, не занятых под память о других болезнях, падает. Это значит, что при встрече с неизвестной раньше инфекцией у пожилого организма может просто не найтись подходящих для борьбы Т-клеток, или их окажется недостаточно. Т-клетки обеспечивают точечное уничтожение патогена и способны правильно «построить» В-клетки и компоненты врожденного иммунитета, которые в их отсутствие теряют согласованность.

Классическая проверка иммунного ответа основана на тестировании антител, но теперь — когда стала очевидна неоднозначность их роли в патогенезе —

может стать популярнее. 

Надолго ли хватит защиты?

Длительность приобретенного иммунитета к разным инфекциям сильно отличается. Вирус кори организм может запомнить на всю жизнь, тогда как гриппом можно переболеть за один сезон несколько раз — заразившись разными штаммами.

Никаких долгосрочных наблюдений за иммунитетом к коронавирусу еще не проводилось, и нельзя сказать с определенностью, где он находится на этой шкале.

Одна из причин «забывчивости» иммунитета к гриппу кроется в скорости эволюции и разнообразии сезонного гриппа: этот вирус очень изменчив, так что каждый год мы встречаем новые штаммы. После болезни наш иммунитет продолжает узнавать те детали вируса, которые помогли справиться с ним в первый раз. Если в распространившемся спустя несколько сезонов штамме эти детали изменятся или просто исчезнут, то приобретенный иммунитет сработает плохо.

SARS-CoV 2 относится к изменчивым РНК-вирусам, но по имеющимся данным, скорость, с которой он мутирует, в десятки раз ниже, чем у сезонного гриппа.

Аналогичные исследования по другим коронавирусам пока не позволяют спрогнозировать поведение SARS-CoV-2. Одна из самых старых работ говорит о том, что иммунитет к вызывающим сезонную простуду легким коронавирусам не держится долго. Это проверили на 15 добровольцах, которые позволили себя заразить и потом периодически сдавали кровь для проверки уровня антител. Спустя год их опять заразили тем же самым штаммом, и они снова заразились, хотя и симптомы были гораздо мягче.

В более новых работах по высокопатогенным штаммам коронавирусов приводятся примеры пациентов, у которых антитела и специфичные к инфекции Т-клетки можно было найти спустя несколько лет после заболевания. К сожалению, большинство таких работ также проводилось на маленьких выборках и никаких данных о повторных заражениях там нет.

Имеющиеся данные не позволяют спрогнозировать, насколько хватит коронавирусного иммунитета. Если иммунитет сохраняется надолго, то согласно результатам моделирования можно надеяться на то, что вирус исчезнет лет через пять. Если же нет, то COVID-19 станет сезонным заболеванием, аналогичным тем, что вызывают низкопатогенные родственники SARS-CoV-2. Как при этом изменится его патогенность — точно неизвестно.

Вера Мухина