Держитесь, братцы

Для того, чтобы повысить свой риск заболеть, например, COVID-19, не обязательно быть пожилым диабетиком или страдать ожирением. Достаточно Y-хромосомы в клетках и тестостерона в крови. Почему мужчины гибнут от инфекции чаще женщин? Кто в этом виноват — структура общества или микроскопические половые различия? И можем ли мы как-то сгладить эту несправедливость?

На лондонском кладбище Восточного Смитфилда — несколько сотен скелетов, обладатели которых умерли в одну из волн чумы XIV века. Среди тех, кого удалось опознать с точностью до пола, 126 женщин и 173 мужчины. Выбирая своих жертв в Лондоне, Черная Смерть явно предпочитала мужчин — как и большинство инфекций. Потом так же поступали «испанка», Эбола, MERS и SARS — и мужчины, как на настоящей войне, приняли на себя основной удар. Тем же путем сейчас идет коронавирус.

При этом подтвержденных случаев заражения во многих странах среди женщин даже больше. Но как только мы начинаем подсчитывать случаи госпитализации и смерти от инфекции, мужчины почти всегда вырываются вперед. Масштаб несправедливости в зависимости от страны может быть разным: в Канаде различия между мужской и женской смертностью едва заметны, а в Таиланде мужчины умирают чаще почти в 2,6 раза. Эта цифра зависит и от возраста: среди пожилых перекос гораздо заметнее, чем у молодых или детей. В среднем смертельный удар коронавирус наносит мужчинам в полтора раза чаще, чем женщинам — так же, как и лондонская чума XIV века.

В чем причина такой избирательности, мы, вероятно, не узнаем до конца. Споры по поводу того, правда ли чума щадила женщин и почему, продолжаются по сей день: одни исследователи полагают, что мужчины были слабее здоровьем, другие — что здоровье здесь ни при чем, а просто мужчин в конкретной области жило больше, чем женщин, а третьи — что они сильнее рисковали: чаще контактировали с животными, от которых можно было подхватить инфекцию.

В разговорах о коронавирусе мужчин тоже то и дело обвиняют в рискованном образе жизни: они, мол, чаще выходят из дома, реже моют руки и хуже следят за своим здоровьем. В ту же копилку падают и вредные привычки вроде курения, которые тоже, по подсчетам китайских врачей, прокладывают верную дорогу в коронавирусную реанимацию.

Тем не менее, как верно подметили бостонские социологи, с биологической точки зрения в гендерной несправедливости COVID-19 ничего удивительного нет: мужчины и без того умирают от подавляющего большинства естественных причин чаще, чем женщины. И это заставляет задуматься о том, что фундаментально не так с, казалось бы, крепким и сильным мужским организмом.

Цена мужества

В своих страданиях мужчины не одиноки. Точно так же мучаются самцы других видов млекопитающих: киты, олени, львы, собаки и обезьяны, как правило, гибнут раньше своих самок. И хотя есть виды, у которых разница в продолжительности жизни полов не особенно заметна (в отличие от человека, у которого ее находят в любых популяциях), кое-что мы знаем наверняка: в большинстве случаев инфекции предпочитают самцов.

Эта закономерность выходит за пределы класса млекопитающих: самки болеют реже не только у мышей и обезьян, но даже у птиц, ящериц, мух и морских ежей. И если в некоторых случаях это можно еще объяснить тем, что самцы больше охотятся, чаще сталкиваются с паразитами и поэтому чаще болеют, то к человеку такие рассуждения применить не получится, и остается только признать, что у женщин (как и у самок других видов) просто крепче иммунитет.

С этой точки зрения кажется ясным, почему мужчины сильнее подвержены многим инфекциям, например, гепатиту и туберкулезу, и даже в тех случаях, когда они заражаются реже женщин — например, так происходит с ВИЧ — средняя вирусная нагрузка у них все равно оказывается выше. Правда, есть и исключения — так, женщин больше среди больных малярией или лихорадкой Зика. Но SARS-CoV-2, как уже видно, к исключениям не относится и продолжает предпочитать мужчин: хотя концентрация вирусных частиц или антител не существенно различается у больных COVID-19 в зависимости от пола, Т-клеточный ответ у женщин сильнее и с возрастом не сдает своих позиций.

А если это так у многих животных, логично предположить, что за силу женского и слабость мужского иммунитета отвечает какой-то универсальный механизм — например, половые гормоны. И действительно, известно, что тестостерон подавляет воспаление в организме, в отличие от эстрогенов, которые могут выступать в разных ролях, но чаще оказываются иммуностимуляторами. Таким образом, чем больше в крови тестостерона, тем слабее сопротивление инфекции и выше шанс всерьез заболеть или даже умереть от COVID-19.

У этой несправедливости есть свое эволюционное объяснение — теория иммунокомпетентного гандикапа. Она предполагает, что способность тестостерона подавлять иммунный ответ делает половой отбор более честным. Самки, как правило, выбирают самцов с наиболее яркими украшениями (или хорошо развитыми половыми признаками, или выраженной заботой о потомстве), за развитие которых как раз отвечает тестостерон. Но сами по себе украшения не отражают «качество» самца в целом. И чтобы самка, выбирая по одежке, угадывала и общую приспособленность самцов, тестостерон ослабляет их защиту перед лицом инфекции — и потому до «смотрин» доживают только наиболее крепкие из них.

Так или иначе, если мужские половые гормоны действительно вступают с коронавирусом в предательский союз, то из этого следует сразу несколько выводов.

Во-первых, можно хотя бы частично объяснить, почему коронавирус не так суров с детьми — какого бы пола они ни были, в их организме тестостерона еще недостаточно, чтобы запретить им бороться с инфекцией.

Во-вторых, можно предположить, что особенно сильно рискуют заразиться те мужчины, у которых уровень тестостерона повышен. И действительно, оказалось, что у пациентов с большим количеством андрогенов на поверхности клеток появляется больше «дверей» для коронавируса — белков АСЕ2, а болезнь протекает тяжелее. Вдобавок ко всему две группы испанских врачей заметили, что около 80 процентов поступающих к ним мужчин с коронавирусом — лысые. И дело тут, конечно, не в защитной силе кудрей — а том, что облысение часто связано с избытком дигидротестостерона в крови.

Наконец, если мужские половые гормоны играют на стороне противника, то женские гормоны могут, наоборот, послужить лекарством. Поэтому в списке кандидатов на таблетку от коронавируса появились эстрогеновые пластыри и блокаторы выработки андрогенов (которыми часто лечат рак простаты) — все они сейчас проходят клинические испытания.

Корни неравенства

Но одними гормонами всех различий в смертности не объяснить. Если бы дело было только в эстрогенах и тестостероне, то женщины после наступления менопаузы должны были бы сравняться по уязвимости с мужчинами. Но этого не происходит — ни в случае коронавируса, ни с другими распространенными болезнями — а значит, различия стоит искать глубже.

Это можно сделать на модельных мышах, у которых ген sry перенесен на одну из неполовых хромосом, и биологический пол не зависит от генетического. Существует четыре типа таких мышей: самцы и самки с генотипом XX, а также самцы и самки с XY. Если таких животных стерилизовать, то можно увидеть «чистое» влияние половых хромосом на иммунную систему — и оказывается, что одного только присутствия второй Х-хромосомы достаточно, чтобы противовоспалительных белков в крови стало меньше. А это значит, что и иммунный ответ стал агрессивнее.

Среди людей тоже встречаются «модельные» объекты, на которых можно проследить работу Х-хромосомы — это люди с синдромами Кляйнфельтера и Тернера. У первых есть лишняя Х-хромосома (генотип XXY), а у вторых, наоборот, она потеряна (генотип X0). При этом первые, будучи формально мужчинами, развивают иммунный ответ по женскому типу — с большим количеством Т- и В-клеток, и теряют его, как только им назначают терапию тестостероном. Вторые же, наоборот, оказываются обделены Т- и В-клетками и антителами разных типов по сравнению с обычными женщинами.

Дело здесь, видимо, в том, что на Х-хромосоме расположено множество генов, которые так или иначе связаны с иммунитетом: они кодируют белки для распознавания вирусов, рецепторы для сигнальных молекул на иммунных клетках и белки, которые запускают работу других генов иммунного ответа. Чем больше Х-хромосом, тем больше соответствующих белков — отсюда и иммунная агрессия. Именно поэтому у женщин, равно как и у мужчин с лишней Х-хромосомой, чаще встречаются аутоиммунные болезни — оборотная сторона сильной защиты. Она же, кстати, проявляет себя и при коронавирусной инфекции: как заметили авторы недавней статьи в Nature, прогноз для пациенток с COVID-19 тем хуже, чем больше в их крови провоспалительных белков.

Слабость сильного

Мужчины и женщины поделили между собой большинство болезней, связанных с иммунитетом: первым достались те, где его не хватает, а вторым — те, где он работает слишком сильно. Несмотря на это, «слабым полом» мы продолжаем считать именно женщин. И это не просто слова: во всех развитых странах, по которым доступна статистика, чаще ходят к врачу, принимают таблетки, ложатся в клиники и берут больничные именно женщины. При этом выживают они лучше, а серьезных диагнозов получают меньше. Из 15 самых распространенных возрастных болезней они опережают мужчин только по части инсультов и болезни Альцгеймера — и то, вероятно, потому, что успевают до них дожить.

Возникшее противоречие называют парадоксом уязвимости-смертности: женщины более уязвимы и слабы физически, но выживают лучше и серьезных диагнозов получают меньше.

Можно было бы предположить, что это следствие западного образа жизни, и женщины просто внимательнее относятся к себе и своему здоровью. Но нет, повышенной уязвимостью «слабый пол» отличается даже в бедных странах и на Востоке, где хороший врач не всегда в доступе, а регулярно ходить к нему не принято (например, в Египте или Индонезии).

У этого парадокса есть несколько толкований. Например, одна из гипотез предполагает, что истинная слабость женщин — в соединительных тканях: костях, суставах и связках (а их воспаление часто имеет аутоиммунную природу). Эти болезни доставляют немало проблем в повседневной жизни, зато не так сильно влияют на шансы выжить, как болезни внутренних органов, которые уготованы мужчинам. Поэтому и выходит, что женщины страдают сильнее и требуют больше медицинских вмешательств, зато умирают реже.

Вероятно, различия между мужской и женской смертностью можно сгладить — если признать, что мужчин и женщин от одной и той же болезни нужно лечить по-разному. Например, в случае с коронавирусом мужчинам с большой вероятностью потребуется поддерживать иммунитет, а женщинам, наоборот, подавлять. Но для того, чтобы это стало реальностью, нужно сначала начать учитывать половые различия хотя в теоретических и статистических работах — а здесь иммунология сильно проигрывает другим областям биологии: еще недавно пол испытуемых указывали лишь в 10 процентах работ.

Потом предстоит научиться проводить отдельные клинические испытания для мужчин и женщин — сегодня (как видно, например, на испытаниях российской вакцины от коронавируса) последним даже не всегда достаются в них места. И только после этого можно будет говорить о разных протоколах лечения. Возможно, назначение лекарств с поправкой на пол пациента станет еще одной практикой, которую привьет медикам пандемия коронавируса — напомнив в очередной раз о том, какой из полов оказывается по-настоящему сильным перед лицом нового врага, а какой нуждается в особенной заботе.

Полина Лосева