Колесо злоключений

Лекарства от малярии снова в моде — весной их массово сметали с аптечных прилавков. Правда, популярность эта движется по синусоиде. Сначала гидроксихлорохин считали магической пилюлей, потом дьявольской отравой. Теперь медики снова готовы дать ему шанс: в прошлую пятницу журнал The Lancet под трубный рев в СМИ отозвал разгромную статью против этого лекарства, а ВОЗ возобновил клинические испытания, прежде приостановленные. Что происходит — и ждать ли нам очередного витка взлетов и падений?

У редактора N + 1, пишущего эти строки, есть школьная подруга, которая замужем за выходцем из Западной Африки. Несколько лет назад заботливая свекровь прислала молодой семье в Москву пакетик коры хинного дерева: пригодится на случай малярии. Повода использовать кору, конечно, не представилось, но весной 2020 года супруги поняли, что зря веселились над, казалось бы, бессмысленным подарком.

Этой весной, оказавшись безоружны перед новым вирусом, врачи взялись перебирать уже известные средства от других болезней. Мы уже рассказывали о том, как COVID-19 пытаются лечить противовирусными средствами и предотвращать с помощью вакцин от полиомиелита и туберкулеза. Не миновала эта судьба и гидроксихлорохин, который уже не первую сотню лет используют при малярии. Правда, в отличие от большинства героев этих поисков, вокруг попыток взять на вооружение против COVID-19 гидроксихлорохин неоднозначного шума больше. 

Хлорохин или хинин?

Кору хинного дерева в качестве лекарства от малярии применяли уже как минимум в XVII веке, а в середине XIX века из нее наконец выделили действующее вещество и назвали хинином. Оно оказалось горьким и многофункциональным — кроме как в борьбе с малярией, где его только ни использовали: как жаропонижающее и обезболивающее, успокоительное и регулятор аппетита. И до сих пор рассматривают как возможное средство от рака и судорог в конечностях.

Тем не менее, со времени своего открытия хинин серьезно сдал свои позиции. Во всех областях, где без него не обходились, появились более эффективные конкуренты. И даже в борьбе с малярией его заменили синтетические аналоги — пиперахин, тафенохин, примахин, мефлохин и другие. А потом Юю Ту открыла артемизинин, получила за него Нобелевскую премию — и началась новая эра в борьбе с малярией, но уже без хинина.

Cегодня врачи назначают хинин своим пациентам куда реже, чем полтора века назад. И даже на войну с коронавирусом его не отправили — в бой пошли его искусственные родственники, хлорохин и гидроксихлорохин. От своего предшественника они довольно сильно отличаются структурой, а вот между собой очень похожи, их можно различить только по довеску в виде химической группы -ОН. Но несмотря на то, что структурно и функционально они «братья», гидроксихлорохин (в частности, в виде препарата Плаквенил) используют чаще, и против коронавируса на клинических испытаниях выставляют в основном именно его.

Против паразита и иммунитета

Как гидроксихлорохин справляется с малярийным плазмодием, возбудителем малярии, сегодня уже приблизительно понятно. Он поджидает паразита, прибывшего на комаре в человека, внутри эритроцитов — красных кровяных телец — туда же забирается и плазмодий, чтобы пройти одну из стадий своего размножения. В эритроците не так много пищи для паразита, поэтому ему приходится переваривать гемоглобин, который состоит из съедобной глобиновой части и токсичного гема. Чтобы избежать атаки гема (который в вызывает в клетке окислительный стресс, во время которого рушатся белки и липиды клеточных мембран), плазмодий превращает его в кристаллический пигмент гематин. Гидроксихлорохин проникает в мембранные пузырьки (вакуоли) внутри клеток плазмодия и принимает на себя лишние протоны, снижая кислотность среды и мешая плазмодию справиться с гемом, а заодно предотвращает его кристаллизацию в гематин.

Во время Второй мировой войны, когда гидроксихлорохин начали применять для массовой профилактики малярии, врачи заметили у него неожиданные побочные эффекты. Оказалось, что у солдат, которые его принимали, стали реже возникать сыпи и артрит. Так гидроксихлорохин прославился как борец с воспалением и его продолжают назначать при совсем далеких от малярии диагнозах — аутоиммунных болезнях, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.

Как именно гидроксихлорохин противостоит воспалению, то есть усмиряет иммунный ответ, мы до сих пор не знаем. Вероятно, он подавляет выделение провоспалительных белков или передачу сигналов внутри иммунных клеток. А может быть, дело в том, что он снижает кислотность внутриклеточных вакуолей. Но если плазмодию он таким образом мешал справиться с токсичным гемом, то иммунным клеткам препарат мешает поглощать и переваривать антигены и тем самым тормозит не только борьбу с патогеном, но и общение иммунных клеток друг с другом — а в отсутствие координации и воспаление развивается слабее.

При чем тут коронавирус

Гидроксихлорохин пробовали применять в борьбе и с другими инфекциями, не только с малярией. И он оказался эффективен, например, против риккетсии Coxiella burnetii, возбудителя ку-лихорадки — вероятно, благодаря все тому же механизму: он изменяет кислотность клеточных вакуолей, мешая бактерии поселяться внутри них. В других экспериментах гидроксихлорохин помог справиться с ВИЧ, заблокировав его размножение внутри клеток.

Наконец, его пробовали применять и для лечения предыдущей коронавирусной эпидемии — правда, уже после ее окончания. Тогда выяснилось, что SARS-CoV тоже поддается действию гидроксихлорохина, но посреди эпидемии испробовать его на людях не успели, а в «мирное время» эту идею уже забросили.

Таким образом, гидроксихлорохин оказался оружием двойного назначения: и против внутриклеточных паразитов, и против иммунитета. Отсюда и берется тяга медиков испытывать его эффективность против всякого нового патогена: он мог бы предотвратить не только вторжение патогенов, но и излишнюю агрессию иммунных войск.

В идее воспользоваться гидроксихлорохином против нового коронавируса есть резон: многие пациенты с COVID-19 страдают от так называемого цитокинового шторма, то есть их легкие разрушает не только вирус, но и иммунные клетки, которые приходят с ним бороться и не могут вовремя остановиться. Именно поэтому во многих протоколах лечения COVD-19 фигурирует тоцилизумаб — блокатор провоспалительного интерлейкина-6. Гидроксихлорохин мог бы составить ему достойную компанию, поскольку может побороться еще и с коронавирусом напрямую.

Взлет, падение и реабилитация

Первые попытки взять лекарство от малярии в союзники в борьбе с новым коронавирусом начались еще в феврале: тогда китайские медики сообщили о том, что клинические испытания их коллег «на более чем сотне пациентов» показали преимущество хлорохина перед другими методами лечения.

В марте коронавирус захватил Европу и США, и хлорохиновая лихорадка началась и там. 19 марта на пресс-конференции президент США Дональд Трамп с уверенностью отозвался о гидроксихлорохине как о возможном лекарстве от COVID-19. А 20 марта появились первые европейские результаты испытаний антималярийного средства против нового коронавируса — правда, снова на небольшой выборке. Руководителем этого исследования стал французский микробиолог Дидье Рауль, который ранее уже оказывался в центре нескольких скандалов, связанных с фальсификацией данных. В новой его работе критики тоже заметили отсутствие ряда данных и некоторые методические неточности: например, пациенты в контрольной группе были в среднем моложе, чем в экспериментальной.

А через несколько дней появилась и первая жертва. Ей стал американец, который, узнав о надеждах Трампа на лекарство, решил защититься от вируса с помощью противопаразитарного средства для рыб, в состав которого входит хлорохин. Они с женой выпили небольшое количество средства, после чего мужчина умер от остановки сердца. Это, увы, не то, чтобы большая неожиданность — хлорохин считается более токсичным, чем его родственник гидроксихлорохин, да и тот безопасен лишь в определенных концентрациях. При этом даже прием гидроксихлорохина по назначению врача и под его же контролем может вызвать у человека тошноту, проблемы с сердечной мышцей и сетчаткой глаз.

Вслед за быстрым взлетом начались долгие клинические испытания, и о гидроксихлорохине как будто забыли. Время от времени появлялись отдельные публикации, но опять на маленьких выборках и без однозначных результатов.

Наконец, через два месяца после заявления Трампа и последовавшей за ним смерти в журнале The Lancet вышла разгромная статья с выборкой из 96 тысяч пациентов на разных континентах, из которых почти 15 тысяч лечили хлорохином или гидроксихлорохином в сочетании с антибиотиками или без. Авторы статьи утверждали, что гидроксихлорохин не только не помог пациентам справиться с болезнью, но даже повысил число смертей в 2-2,5 раза. Эти смерти ученые связали с аритмией желудочков: вероятность ее развития тоже оказалась выше при употреблении антималярийных лекарств. СМИ ехидно высказались по поводу того, что «волшебная пилюля» президента Трампа оказалась смертоносной, и надежды на гидроксихлорохин похоронили. 25 мая ВОЗ остановила клинические испытания гидроксихлорохина.

Однако между низвержением антималярийного лекарства и его реабилитацией не прошло и десяти дней. За это время журналисты The Guardian успели внимательно вчитаться в статью в The Lancet и обнаружить в них ряд нестыковок. Например, количество умерших пациентов из Австралии не соответствовало официальной статистике. В ходе расследования журналисты обратились в компанию Surgisphere, которая занималась сбором и обработкой данных для исследования. Однако руководитель компании отказался передавать данные третьим лицам для независимой проверки, поэтому остальные авторы работы попросили журнал отозвать публикацию. Редколлегия The Lancet согласилась, статью отозвали, а ВОЗ возобновила клинические испытания.

Так гидроксихлорохин вернулся на поле битвы с коронавирусом — правда, изрядно потрепанным.

Есть основания думать, что дальше ему придется еще тяжелее. Вскоре после того, как ВОЗ сменила гнев на милость, появились результаты еще одного клинического испытания — проекта RECOVERY. В нем участвовали около четырех с половиной тысяч пациентов, треть из которых лечили с помощью гидроксихлорохина. Через месяц смертность в экспериментальной группе составила 25,7 процента, что немногим выше, чем в контрольной группе (23,5 процента). Авторы работы считают это различие несущественным и не спешат утверждать, что гидроксихлорохин ухудшает состояние больных. Но и говорить о том, что он как-то помогает справиться с болезнью, в данном случае не приходится

Так что у нас — как часто бывает в таких случаях, — есть две новости. Плохая состоит в том, что таблетка от малярии пока даже не кажется надежным средством от COVID-19. Если бы у нее был заметный положительный эффект, скорее всего, его бы уже удалось обнаружить. Хорошая состоит в том, что пациенты, которых уже не первый месяц лечат гидроксихлорохином (например, в России он официально рекомендован Минздравом), едва ли сильно пострадают — если только не начнут нарушать дозировку и заменять его лекарством для рыб. Равно как и те, кто принимал его профилактически — по последним данным (впрочем, возможно, не окончательным), в этом качестве он тоже не эффективен.

Полина Лосева