Ученые нашли средство против побочных эффектов терапии ГМ-лимфоцитами

Исследователи из двух независимых групп обнаружили причину развития острой воспалительной реакции (так называемого «цитокинового шторма») при введении в организм генно-модифицированных лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (CAR-T). Открытие было сделано на специально разработанных мышиных моделях. Оказалось, что причиной «шторма» является выброс собственными иммунными клетками организма провоспалительной молекулы интерлейкина-1 в ответ на введение модифицированных Т-лимфоцитов. Авторы первой статьи в Nature Medicine предложили блокировать рецептор интерлейкина-1 во время CAR-T-терапии лекарством, а авторы второй статьи в том же журнале заставили синтезировать ингибитор рецептора сами ГМ-лимфоциты. Оба подхода привели к снижению воспалительной реакции у модельных мышей.

Терапия генно-модифицированными лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) представляет собой перспективное направление в иммунотерапии рака. Два одобренных на сегодняшний день препарата подобного рода — Kumriah против острой лимфобластной лейкемии, и Yescarta для некоторых разновидностей крупноклеточной B-лимфомы — вылечивают половину считавшихся безнадежными больных с лекарственно-устойчивым раком крови.

Терапия заключается в заборе лимфоцитов у пациентов и их генной модификации, за которой следует введение клеток обратно в кровь. Однако одновременное введение большого количества лимфоцитов в большинстве случаев сопровождается серьезными побочными эффектами, такими как нейротоксичность и «цитокиновый шторм» (цитокиновый синдром) — острая воспалительная реакция, сопровождающаяся высокой температурой, дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью. Несмотря на сопроводительную противовоспалительную терапию, «цитокиновый шторм» может стать причиной смерти пациента. Мы рассказывали, к примеру, что из-за подобной смерти в ходе клинических испытаний «дешевых» ГМ-лимфоцитов испытания пришлось свернуть.

Точная причина развития воспалительной реакции ученым была неизвестна, однако, предполагалось, что в этом процессе участвует один из медиаторов воспаления интерлейкин-6 (IL-6). В двух новых статьях, опубликованных в Nature Medicine, авторы независимо друг от друга показали, что основным виновником развития «цитокинового шторма» на самом деле является интерлейкин-1 (IL-1), вырабатываемый клетками врожденного иммунитета, и что блокада его рецептора существенно ослабляет как воспалительную реакцию, так и нейротоксичность.

Исследователи из института и Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке добились у подопытных мышей развития цитокинового синдрома путем увеличения количества опухолевых клеток, против которых были направлены терапевтические ГМ-лимфоциты с рецептором против белка CD19 (такой эффект часто наблюдается в клинике). На этой модели ученые обнаружили, что развитие синдрома не зависит от самих ГМ-лимфоцитов, а является следствием выброса медиаторов воспаления клетками врожденного иммунитета (макрофагами). В частности, причиной развития воспаления становятся IL-1, IL-6 и оксид азота (II) (NO).

Чтобы подавить воспалительную реакцию, ученые дополнительно модифицировали ГМ-лимфоциты и заставили их продуцировать белок-антагонист рецептора интерлейкина-1, блокирующий действие интерлейкина. Введение таких лимфоцитов действительно не вызывало острой воспалительной реакции, при том, что их противоопухолевая активность сохранилась на прежнем уровне.

Ученые из университета Сан-Рафаэля в Милане (Италия) использовали «гуманизированную» мышиную модель, на которой удалось воспроизвести все побочные эффекты CAR-T против лейкимии, включая «цитокиновый шторм» и менингит. Для этого новорожденным трансгенным мышатам линии SGM3, экспрессирующим человеческие факторы дифференцировки клеток крови, ввели стволовые клетки крови человека. Исследователи также показали на этой модели, что основным источником провоспалительных молекул интерлейкинов являются клетки врожденного иммунитета. Авторы работы сравнили действие двух препаратов, которые блокируют действие интерлейкина-6 (тоцилизумаб), либо интерлейкина-1 (анакинра). Оказалось, что подавление эффекта IL-6 ослабляет только цитокиновый синдром, в то время как подавление эффекта IL-1 путем блокирования его рецептора отменяет и цитокиновый синдром и нейротоксичность, которая проявлялась у мышей в форме менингита.

Учитывая, что вдобавок к уже одобренным препаратам, в настоящее время проводится множество клинических испытаний CAR-T, выяснение причин побочных эффектов этой терапии наверняка спасет жизнь не одного пациента. Если «улучшенным» ГМ-лимфоцитам, предложенным американскими учеными, наверняка еще предстоит несколько проверок, то сочетание терапии с уже одобренным противовоспалительным препаратом (анакинрой), возможно, дойдет до клиники уже в ближайшее время.

Почитать о тонкостях технологии CAR-T можно в нашем материале «Химера против рака».

Дарья Спасская