Вирусы заставили мышей привлечь комаров-переносчиков запахом черемухи

Китайские и американские исследователи выяснили, что флавивирусы — возбудители геморрагических лихорадок — способны изменять запах зараженного организма, делая его более привлекательным для комаров-переносчиков. Для этого они модулируют кожный иммунитет, способствуя размножению именно тех бактерий, которые выделяют пахучее вещество-аттрактант. В эксперименте назначение мышам производного витамина А изотретиноина предотвращало этот процесс. Результаты обширной работы опубликованы в журнале Cell.

Комары — это самое смертоносное животное. Ежегодно от передаваемых ими инфекций — в первую очередь малярии и геморрагических лихорадок (желтой, денге, Зика, чикунгунья и других) — страдают почти 700 миллионов человек, более миллиона из которых умирают. В поисках пищи комары ориентируются на температуру, углекислый газ и запахи. Предыдущие наблюдения показали, что кожа зараженных малярией мышей испускает повышенное количество летучих соединений и становится более привлекательной для насекомых-переносчиков. Происходит ли нечто подобное при вирусных геморрагических лихорадках, оставалось невыясненным.

Чтобы разобраться в этом вопросе, сотрудники шести китайских научных центров и Университета Коннектикута под руководством Гуна Чэна (Gong Cheng) провели ряд последовательных экспериментов.

Сначала исследователи заражали мышей вирусами денге и Зика из семейства флавивирусов и убедились, что комары-переносчики Aedes aegypti слетаются на них интенсивнее, чем на здоровых животных независимо от температуры тела и количества выдыхаемого углекислого газа.

После этого летучие вещества от зараженных и здоровых мышей собирали с помощью сорбента и анализировали их состав масс-спектрометрией. Выяснилось, что на четвертый и шестой день от заражения выработка нескольких десятков соединений повышается или понижается более чем в полтора раза, причем 20 из них — общие для лихорадок денге и Зика.

Эти 20 веществ подавали с потоком воздуха на усики комара и измеряли их электрофизиологическую реакцию микрогальванометром. Существенную реакцию (>100 микровольт) вызвали три из них: ацетофенон (ароматическое вещество с запахом черемухи), деканаль и стирол. Однако только первый при нанесении на кожу животного повышал его привлекательность для насекомых.

Последующий анализ пота пациентов с лихорадкой денге выявил повышенное содержание в нем ацетофенона. Нанесение подобных биообразцов на кожу здоровых добровольцев также, как и в случае с мышами повысило частоту комариных атак.

Поскольку ацетофенон образуется в процессе метаболизма некоторых бактерий, обитающих на коже и в кишечнике, исследователи предположили, что повышение его концентрации может быть связано с микробиомом зараженного организма. Чтобы проверить это, лихорадками денге и Зика заразили мышей как без предварительной подготовки, так и после стерилизации кишечника (комбинацией антибиотиков) и кожи (ультразвуковой чисткой и 70-процентным этанолом). Оказалось, что комары, хотя и отдают небольшое предпочтение зараженным среди стерилизованных животных, садятся на них гораздо реже, чем на мышей с лихорадкой и сохранным микробиомом. Гипотеза оказалась верной.

Спектрометрический анализ метаболитов посевов кожных бактерий показал, что за повышенную выработку ацетофенона при заражении вирусами денге и Зика отвечают четыре представителя рода Bacillus (B. flexus, B. megaterum, B. proteolyticus и B. wiedmannii).

Чтобы выяснить механизм, с помощью которого флавивирусы выгодно для себя изменяют кожную микробиоту, исследователи провели полный анализ транскриптома кожи зараженных мышей. Экспрессия 317 генов оказалась существенно изменена при обеих лихорадках. Наиболее подавленным был ген Retnla. Он кодирует резистин-подобную молекулу альфа (RELMα) — противомикробный секретируемый белок, активирующий макрофаги, который в коже вырабатывается преимущественно кератиноцитами и себоцитами.

Добавление мышиного RELMα или его человеческого аналога резистина в питательную среду резко сокращало рост и снизило жизнеспособность интересующих ученых видов Bacillus. На рост других компонентов кожной микробиоты влияние оказалось менее сильным.

Поскольку выработку RELMα значительно стимулируют различные формы витамина А, исследователи назначили зараженным флавивирусами мышам по одному миллиграмму в день его производного изотретиноина. Это вещество используется в медицине для лечения тяжелой угревой сыпи, некоторых форм ихтиоза, вторичных гиперкератозов и, реже, рака кожи. Подобное лечение восстановило уровень экспрессии RELMα, снизило количество Bacillus в кожной микробиоте и сделало больных животных не более привлекательными для комаров, чем их здоровые сородичи. То есть насекомые, питавшиеся их кровью, оставались переносчиками вирусов, но число их, а значит и потенциал распространения инфекций, снижались.

В настоящее время исследователи планируют проверку полученных результатов у людей. Если данные подтвердятся, они могут стать основой для новых методов борьбы с эпидемиями геморрагических лихорадок.

Ранее было показано, что комары способны запоминать запах пестицида и избегать его в дальнейшем, что земля после дождя характерно пахнет из-за почвенных бактерий, отпугивающих хищных червей, а белых аистов привлекает запах свежескошенной травы.

Обоняние — самое сложно устроенное чувство. О том, почему мы до сих пор не можем описать всю его палитру, рассказывает материал «Феноменология духа». Тем не менее, разные научные группы занимаются разработкой диагностики болезней по запаху — об этом можно почитать в материале «Запах опухоли».