Адъювант помог мРНК-вакцине от ковида усилить и продлить защитный эффект у мышей

Американские ученые разработали молекулярный адъювант, содержащий инкапсулированную в липидные наночастицы мРНК, которая кодирует интерлейкин-12p70. Введение вакцины Pfizer/BioNTech вместе с адъювантом усиливало иммунный ответ против спайковых белков коронавируса у мышей, который стойко сохранялся в течение года после вакцинации. Эффекты наблюдались и у пожилых мышей, которых обычные вакцины защищают с меньшей эффективностью. Работа опубликована в Science Translational Medicine.

Технологии создания вакцин, основанные на инкапсуляции мРНК в липидные наночастицы, сыграли решающую роль в борьбе с пандемией ковида. Вакцины от компаний Pfizer/BioNTech и Moderna стали первыми подобными мРНК-вакцинами, которые продемонстрировали достаточно высокую эффективность и безопасность. Эти вакцины доставляют мРНК в цитоплазму клетки с помощью липидных наночастиц, где на ее основе происходит синтез антигенного спайкового белка коронавируса, который будет распознан иммунной системой. Вакцины на основе мРНК по своей природе являются самоадъювантными, то есть сами усиливают иммунный ответ, однако этот потенциал не был изучен должным образом.

Известно, что иммунные реакции, вызванные вакцинами с использованием липидных наночастиц, поляризуются в сторону воспалительных врожденных реакций, что приводит к реактогенности, низкой активности Т-хелперов, зависящих от клеток памяти, и недолговечности иммунитета. Из-за этого требуются частые ревакцинации, особенно уязвимых групп населения. Кроме того, мРНК-вакцины демонстрируют сниженную иммуногенность у пожилых людей старше 60 лет с отрицательной корреляцией между возрастом и активностью гуморального и клеточного иммунитета и их стойкости. Преодолеть эти ограничения могут адъюванты, созданные на той же основе, что и сами мРНК-вакцины — погружением нуклеиновых кислот в липидный наночастицы.

Исследовательская группа под руководством Дэвида Доулинга (David Dowling) из Гарвардской медицинской школы разработала адъювант, состоящий из липидных наночастиц и мРНК, которая кодирует видоспецифичный интерлейкин-12p70. Согласно гипотезе ученых, этот интерлейкин под действием интерлейкина-12 и интерферона-гамма должен повышать активность и стойкость иммунных реакций после введения мРНК вакцины от ковида. Первоначальные эксперименты показали, что длительность защитного эффекта вакцины BNT162b2 зависит от ее дозы.

Так, у мышей, получивших 0,05 микрограмма вакцины, относительное снижение в сыворотке крови титра противоспайковых антител иммуноглобулина G составило 73 процента к 84 дню после иммунизации (p < 0,01), тогда как в группе животных, иммунизированных пятью микрограммами препарата, этого не наблюдалось. Поэтому в последующих экспериментах ученые использовали эти две дозы для оценки эффекта адъюванта. Правильного биораспределения адъюванта ученые достигли методом подавления генов с использованием последовательностей, гомологичных тканеспецифичным микроРНК, что позволяет контролировать локализацию трансляции мРНК.

Специфичный для мышей интерлейкин-12p70 проявлял биологическую активность in vivo. Иммунизация взрослых мышей дозой в 0,05 микрограмма BNT162b2 вместе с адъювантом индуцировала увеличение средних титров антител к специфическим белкам IgG, IgG2a и IgG1 в 14,5, 29,8 и 11,5 раза (p < 0,001). Увеличение количества антител было больше в группах, получавших 0,05 микрограмма вакцины, чем в группе, получавшей 0,5 микрограмма. Примечательно, что величина ответа IgG и IgG1 у пожилых животных, которым вводили вакцину вместе с адъювантом, не уступала титрам у взрослых мышей, хотя обычная вакцинация не приводила к такому значительному иммунному ответу. Эффект адъюванта сохранялся, даже если его вводили спустя 42 дня после первичной иммунизации. Также он значительно активировал клеточные механизмы иммунитета — например, CD4-лимфоциты, — что подтверждалось активизацией герминативных центров лимфатических узлов.

Кроме того, ученые выяснили, что адъювант обеспечивает более высокую среднюю реакцию антител даже через 373 дня после иммунизации, наряду с поддержанием высоких уровней IgG2a/IgG1 до 168 дня после иммунизации. У пожилых животных, которым вводили адъювантную вакцину, на 168-й день после первичной иммунизации наблюдалось в 4,1–5,5 раза большее среднее количество антител.

В целом, ученые приходят к выводу, что использование разработанного ими адъюванта потенциально может повышать стойкость и длительность иммунитета против ковида и у людей. Но необходимы дополнительные исследования безопасности на животных, чтобы перейти к клиническим испытаниям адъюванта ковидных вакцин с мРНК интерлейкина-12p70 на людях.

Врачи продолжают искать разные способы усиления иммунного ответа при прививании от ковида и сталкиваются с противоречивыми результатами. Недавно мы рассказывали про одну группу ученых, которая обнаружила, что вторая доза вакцины защищает лучше при прививке в ту же руку. При этом другая группа сообщила, что эффективность выше при прививке в другую руку.