Какие органы модифицированных животных уже пересаживали людям
Большинство новостей о ксенотрансплантации можно разделить на два типа: первый — человеку пересаживают генно-модифицированный орган животного, второй — в лучшем случае рано или поздно его удаляют и пациент продолжает жить, а в худшем — умирает. С каждым разом ГМ-органы работают все дольше и прямо сейчас с ними живут двое пациентов. Однако ни одна операция еще не завершилась абсолютным успехом.
В середине ноября 2025 года в журнале Nature появились две статьиОдна из них, подготовленная под руководством трансплантолога Роберта Монтгомери (Robert Montgomery), посвящена физиологическим и иммунологическим показателям, а другая, написанная под руководством молекулярного генетика Брендана Китинга (Brendan Keating), — результатам мультиомного анализа., посвященные одному из первых пилотных испытаний по пересадке ГМ-почки человеку. Это хороший повод разобраться, в каком состоянии на сегодняшний день находится ксенотрансплантация. Операцию, давшую материал для обеих статей, провели в июле 2023 года, и с тех пор в этой области произошло много интересного.
В современной медицине трансплантация органов — хорошо отработанная и поставленная на поток операция. Тем не менее, проводится таких операций значительно меньше, чем необходимо. По словам Роберта Монтгомери, автора одной из статей в Nature, даже в США — стране с развитым институтом донорства — в очередь на пересадку почки попадают лишь 10 процентов нуждающихся в этом пациентов, а дожидается операции только треть из них. С трансплантацией других органов дела обстоят примерно так же. Беда в том, что доноров всегда меньше, чем желающих получить новый орган. Это вынуждает разрабатывать альтернативные подходы, и одним из них становится ксенотрансплантация — пересадка человеку органов от животных других видов.
Техническая возможность пересадки органов появилась благодаря работам франко-американского хирурга и нобелевского лауреата Алексиса Карреля (Alexis Carrel), который в начале XX века разработал методы наложения сосудистых анастомозов. Последовавшая в 1910–1920-х годах первая волна опытов по ксенотрансплантации, а затем и вторая, возникшая на фоне изобретения иммуносупрессантов в 1960-х годах, были безуспешными: слишком велика оказалась несовместимость тканей животных и человека.
Вновь актуальна ксенотрансплантация стала благодаря успехам в прицельном редактировании генома и, как следствие, создании генно-модифицированных организмов. В качестве наилучших потенциальных животных-доноров рассматривают свиней — обычных и карликовых (минипигов). Во-первых, их органы по размерам и физиологическим показателям близки к человеческим. Во-вторых, свиньи быстро растут и размножаются, а их разведение хорошо отработано в животноводстве. В-третьих, использование свиных органов вызывает значительно меньше этических вопросов, чем, например, органов приматов.
Чтобы понять, какие модификации нужны для повышения совместимости тканей животного с организмом человека, необходимо очертить круг проблем, которые они призваны решить. И поскольку чаще всего донорами становятся свиньи, то и проблемы эти относятся в первую очередь хотя в большинстве своем те же проблемы справедливы для ксенотрансплантации вообще и, в несколько меньшей степени, аллотрансплантации (пересадке органа от человека к человеку) в целом к свиным органам.
Первая проблема — это сверхострое отторжение, которое развивается сразу после трансплантации и обусловлено связыванием ксенореактивных антител реципиента с эндотелием сосудов донора. Оно приводит к активации системы комплемента и, как следствие, повреждению сосудов, воспалению, тромбозу и некрозуотмиранию ткани трансплантата. Основной мишенью ксенореактивных антител у свиней служат гликаны, в первую очередь дисахарид галактоза-альфа-1,3-галактоза тот самый, что отвечает за аллергию на мясо млекопитающих после укуса некоторых клещей (альфа-гал) и, в меньшей степени, другие сахара. Если сверхострого отторжения удалось избежать, может начаться более сложный процесс острого сосудистого отторжения. Иммунные клетки пациентамакрофаги и NK-клетки проникают в стенки сосудов донорского органа и вызывают фибриноидный некроз.
Даже если эти реакции гуморального (то есть обусловленного антителами) иммунитета удалось заблокировать, есть третья проблема — клеточное отторжение. За этот процесс отвечают NK-клетки, атакующие чужеродные ткани неспецифически, и Т-клетки, которые распознают пересаженный орган прямоза счет несовпадения главных комплексов гистосовместимости свиньи и человека и непрямоза счет распознавания антигенов клеток донора, подвергшихся фагоцитозу. Тяжесть клеточного отторжения может быть разной. Однако, если получилось преодолеть и его, со временем нарастает риск хронического отторжения. Эта — уже четвертая по счету — проблема не решена и при аллотрансплантации. Механизмы хронического отторжения не до конца ясны. Вероятно, основную роль играет склероз артерий, который возникает из-за разрастания соединительной ткани под влиянием иммунных клеток. В пересаженном органе развивается фиброз и другие патологические изменения. Кроме того, ксенотрансплантаты подвержены повышенному риску коагулопатийнарушений свертывания крови из-за различий в системах свертывания человека и свиньи.
Отдельную трудность представляют инфекции животных (ксенозоонозы) которые могут передаться вместе с пересаженным органом. Снизить риск заражения можно, если выводить животных в строго определенных условиях со специально подготовленной пищей и регулярным скринингом на инфекции. Этот подход эффективен против заражения патогенами, но не устраняет риск, связанный с эндогенными свиными ретровирусами (PERV), которые встроены в геном и передаются вертикально (от родителей потомству).
Для решения перечисленных проблем используют генные модификации. Основные практические разработки в этом направлении принадлежат трем компаниям: американским United Therapeutics и eGenesis и китайской Clonorgan Biotechnology. Они используют в целом схожие подходы, но со своими нюансами.
В ходе доклинических экспериментов модифицированные свиные органы пересаживали нечеловеческим приматам и добились непостоянных, но существенных успехов: максимальное время жизни обезьяны с ГМ-сердцем составило 945 дней, а с ГМ-почкой — 758 дней. Испытания у людей начали в 2019 году с временной пересадки лоскута свиной ГМ-кожи, которая прошла успешно. Уже в следующем году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило первых модифицированных свиней без альфа-гала как для клинических опытов, так и для питания людей с аллергией на этот дисахарид. После этого настало время для экспериментальной пересадки внутренних органов.
В 2021 году хирурги NYU Langone под руководством Монтгомери, сотрудничающие с United Therapeutics, на три дня подключили свиную ГМ-почку к кровообращению пациентки со смертью мозга и почечной недостаточностью. Помещать орган на анатомическую позицию не стали, закрепив на коже бедра. Почка синтезировала достаточное количество мочи и не показала признаков острого отторжения. Спустя два месяца эксперимент успешно повторили.
В 2023 году та же команда сообщила, что пересадила ГМ-почку UThymoKidney вместо обеих собственных пациенту со смертью мозга. Орган проработал запланированный месяц, после чего эксперимент продлили на такой же срок. Исследователи регулярно проводили биопсии и собирали образцы биологических жидкостей для динамического анализа физиологических, иммунологических и мультиомныхМультиомика — это комплексный анализ совокупностей разных биологических данных: геномных, транскриптомных, протеомных, метаболомных и других. данных. Недавние публикации в Nature стали первой частью обширной коллекции знаний, которую им удалось собрать, но ее обработка далека от завершения.
В марте 2024 года хирургическая бригада Массачусетской больницы общей практики, которой руководили Тацуо Кавай (Tatsuo Kawai) и Нахель Элиас (Nahel Elias), впервые пересадила модифицированную свиную почку полностью живому пациенту. 62-летний мужчина, страдавший почечной недостаточностью на фоне сахарного диабета и артериальной гипертензии, получил ГМ-почку с 69 модификациями от eGenesis. Трансплантат выполнял свои функции, потребность в диализе исчезла, и меньше чем через месяц мужчину выписали из больницы. Тем не менее, через два месяца после операции он скоропостижно скончался. По мнению врачей, это не было непосредственно связано с трансплантацией.
Уже в апреле того же года группа Монтгомери в NYU Langone пересадила UThymoKidney второй живой пациентке — 54-летней женщине, страдавшей тяжелыми сердечнойЗа восемь дней до пересадки ей установили вспомогательное желудочковое устройство, — искусственный левый желудочек, LVAD — которое берет на себя часть функций левого желудочка сердца и помогает перекачивать кровь. и почечной недостаточностью. Почка прижилась и заработала, но из-за недостаточности кровообращения у органа возникли проблемы с кровоснабжением (а как следствие, и с фильтрацией мочи). Хотя признаков отторжения не было, трансплантат через 47 дней удалили и возобновили диализ. Почти через три месяца после пересадки пациентка умерла из-за тяжести общего состояния.
Третьим реципиентом ГМ-почки — также в NYU Langone — в декабре 2024 года стала 53-летняя женщина, которая страдала от почечной недостаточности из-за осложнений беременности. Она получила созданную United Therapeutics почку UKidney без ткани вилочковой железы, но с 10 модификациямиустранение трех антигенных гликанов и рецептора к свиному гормону роста, а также добавление шести человеческих трансгенов. Через некоторое время женщину выписали из стационара, но спустя четыре месяца после операции врачи обнаружили признаки повреждения почки и нарушения ее функций. В апреле 2025 года орган решили удалить. Он проработал 130 дней, что на тот момент стало рекордом. Пациентке возобновили диализ и поставили ее в очередь на донорскую почку.
В феврале 2025 года врачи Массачусетской больнице общей практики под руководством Кавая и Элиаса выполнили трансплантацию ГМ-почки компании eGenesis 66-летнему мужчине, который к тому моменту находился на диализе 2,5 года. Трансплантат проработал 271 день, более чем вдвое побив предыдущий рекорд. После этого орган удалили из-за начавшегося отторжения и нежелательных реакций на лекарственные препараты. Как и предыдущую пациентку, мужчину снова перевели на диализ и поставили в очередь на трансплантацию донорского органа. На момент написания этого материала со свиными ГМ-почками продолжали жить два человека: 69-летняя китаянка, получившая орган Clonorgan Biotechnology в марте, и 54-летний американец, которому орган eGenesis пересадили в июне 2025 года.
Результаты пилотных клинических экспериментов оказались достаточно успешными, чтобы FDA одобрило проведение первых заранее запланированных небольших клинических испытанийДо этого на каждое вмешательство организация выдавала разрешение на исключительное применение по гуманитарным соображениям для конкретного человека.. В феврале 2025 года подобное разрешение получила United Therapeutics, а в сентябре — eGenesis.
Первое свиное ГМ-сердце — с 10 модификациями, произведенное United Therapeutics, — пересадили в январе 2022 года сотрудники Мэрилендского университета под руководством Мухаммада Мохиуддина (Muhammad Mohiuddin) и Бартли Гриффита (Bartley Griffith). Их пациентом стал 57-летний мужчина с тяжелой сердечной недостаточностью. Сердце начало работать, и пациенту стало лучше, хотя уже в первые дни на ЭКГ наблюдались нарушения внутрипредсердного и внутрижелудочкового проведения с признаками высокого риска аритмий. Примерно через 40 дней после операции появились признаки отторжения трансплантата. Еще через три недели мужчина умер.
Сначала врачи сочли, что это произошло из-за реактивации свиного цитомегаловируса (Suid betaherpesvirus 2), но потом пришли к выводу, что причиной стала реакция органа на внутривенное введение иммуноглобулинов. Летом 2022 года Монтгомери с коллегами в NYU Langone в рамках эксперимента трансплантировали аналогичные сердца двум пациентам со смертью мозга, но их жизнедеятельность поддерживали всего несколько суток.
В сентябре 2023 года команда Мохиуддина и Гриффита в Мэрилендском университете повторила эксперимент с ГМ-сердцем. Их пациентом стал 58-летний мужчина с тяжелой сердечной недостаточностью на фоне ишемической кардиомиопатии. Орган проработал почти шесть недель, причем в течение послеоперационного периода врачи столкнулись с множеством осложненийвключавших кровотечение в средостение, остановку сердца с последующей реанимацией, трахеостомию с искусственной вентиляцией легких, гемодиализ, катетеризацию сердца и многое другое. Исследователи пришли к выводу, что основной причиной неудачи стало опосредованное антителами отторжение, которое затронуло в первую очередь эндотелий сосудов. По их мнению, это указывает на то, что животному-донору нужны дополнительные трансгены, а иммуносупрессивное лечение пациентов необходимо начинать раньше.
В январе 2024 года хирурги из Пенсильванского университета под руководством Абрахама Шакеда (Abraham Shaked) подключили свиную ГМ-печень производства eGenesis к кровообращению пациента со смертью мозга. Орган нормально фильтровал кровь в течение 72 часов без признаков повреждения, после чего его отключили. Уже через два месяца Линь Ван (Lin Wang) с коллегами по Четвертому военно-медицинскому университету сообщили о пересадке ГМ-печени Clonorgan Biotechnology с шестью модификациями 50-летнему мужчине со смертью мозга и печеночной недостаточностью, а через год опубликовали подробное описание эксперимента. Орган пересадили, не удаляя собственную печень. Печень нормально функционировала в течение 10 дней, а после ее планово удалили по просьбе родственников реципиента.
Еще через два месяца, в мае 2024 года, китайские специалисты под руководством Бэйчэна Суня (Beicheng Sun) из Аньхойского медицинского университета впервые пересадили свиную ГМ-печень полностью живому пациенту (отчет об эксперименте был опубликован в октябре 2025 года). Они использовали орган животного, которому в Юньнаньском сельскохозяйственном университете внесли 10 модификацийнокаут трех генов синтеза антигенных гликанов и добавление человеческих регуляторов комплемента CD46, CD55 и CD59, ингибитора фагоцитоза CD47 и факторов свертывания CD39, TBM и EPCR. Реципиентом стал 71-летний мужчина с циррозом и крупной (более 10 сантиметров в диаметре) карциномой правой доли печени на фоне хронического вирусного гепатита В, которые не позволяли провести резекцию или пересадку донорского органа.
После подавления размножения лимфоцитов у него удалили только правую (более крупную) долю печени с опухолью и имплантировали вместо нее свиной ГМ-орган. В течение 31 дня пересаженная печень функционировала нормально, однако потом в ее мелких сосудах начали появляться тромбы. На 38 день орган пришлось удалить. Частично регенерировавшая собственная левая доля печени продолжила функционировать, состояние пациента оставалось стабильным, но спустя полгода он скончался от осложнения цирроза.
Также исследователи рассматривают возможность пересадки модифицированных свиных легких, но она находится на ранних стадиях экспериментов. В августе 2025 года Синь Сюй (Xin Xu) из Гуанчжоуского медицинского университета с коллегами сообщили о первой пересадке одного легкого Clonorgan Biotechnology с шестью модификациями 39-летнему пациенту со смертью мозга. Трансплантат сохранял жизнеспособность на протяжении 216 часов эксперимента (после этого реципиента отключили от систем жизнеобеспечения), фракция усвоенного в нем кислорода составляла 40 процентов, а острого отторжения не произошло. При этом, несмотря на иммуносупрессивную и противовоспалительную терапию, наблюдались различные осложнения, вызванные клеточным и гуморальным иммунным ответом.
Несмотря на серьезные успехи, пилотные эксперименты пока лишь помогают совершенствовать подходы к получению генно-модифицированных животных-доноров и методики ксенотрансплантации. На нынешнем этапе добиться продолжительной и стабильной жизнеспособности свиных органов у человека не удается.
Для более или менее широкого клинического применения предстоит решить еще множество задач, не только связанных с отторжением, но и обусловленных физиологическими особенностями конкретных органов. С почками все относительно просто, а вот с остальными органами полно трудностей. От сердца нужно добиться адекватной реакции на регуляцию вегетативной нервной системой, степень которой несколько отличается у свиньи и человека. От печени — синтеза тысяч разнообразных белковвключая компоненты системы свертывания крови, альбумины, аполипопротеины, гормоны и другие, которые также имеют видовые отличия. От легких — стабильного функционирования хрупкого физиологически органа, еще и контактирующего с микробами внешней среды, находясь в организме другого вида и в условиях иммуносупрессии.
Потенциально эти задачи решаемы, и вопреки опасениям, перспективы у ксенотрансплантологии определенно есть.