Тонкие нервные волокна не позволили людям с аутизмом ощутить тепло
Нарушения кожной чувствительности и другие симптомы аутизма связаны с недостатком тонких нервных волокон под кожей, сообщается в исследовании, опубликованном в журнале Neurology. Биологи исследовали температурную чувствительность у людей с аутизмом и контрольной группы и выяснили, что плотность тонких подкожных нервных волокон при аутизме значительно ниже, чем без него. Это значение оказалось связано с сенсорной чувствительностью и с тактильными симптомами аутизма.
Расстройства аутистического спектра обычно проявляются в раннем возрасте и сильно влияют на общение и процессы социализации. Уже в три года дети с аутизмом испытывают трудности во взаимодействии с внешним миром: нарушения речевого развития, стереотипное поведение и проблемы в общении с другими людьми. Также у людей с аутизмом нередко бывают нарушения в кожной чувствительности:причем как ее понижение, так и повышение.
Известно, что аутизм развивается из-за наследственных нарушений в строении центральной нервной системы. Например, недавно нейробиологи показали, что клетки пациентов с аутизмом иначе развиваются в нейроны коры и донной пластинки головного мозга. Также было показано, что антисоциальность при аутизме связана с работой системы вознаграждения в области вентральной покрышки мозга. А вот связь симптомов аутизма с нарушениями в периферической нервной системе (нервы, нервные сплетения и другие клетки) до сих пор изучалась слабо.
Биологи из национального Тайваньского университета под руководством Сунг-Тсанг Хсиэ (Sung-Tsang Hsieh) исследовали подкожные нервные волокна пациентов с аутизмом, чтобы выяснить роль периферической нервной системы в нарушении чувствительности. Для этого они пригласили 32 мужчин с аутизмом без сопутствующих системных заболеваний и контрольную группу из 27 здоровых людей. У участников взяли биопсию кожи и проверили плотность тонких и толстых нервных окончаний в ней.
В целом в группе с аутизмом плотность нервных окончаний оказалась меньше, чем в контрольной (p < 0,0001). При этом плотность толстых волокон совпадала. Среди 32 пациентов оказалось 15 людей с нормальной плотностью нервных окончаний и 17 — с низкой (с сенсорной депривацией), и их поделили на 2 соответствующих группы.
У пациентов измерили пороги теплового восприятия на разных участках кожи. У пациентов с сенсорной депривацией тепловой порог был выше, чем у пациентов с нормальной плотностью волокон, то есть тонкие волокна действительно повлияли на температурную чувствительность.
Тогда исследователи проверили связь между плотностью тонких волокон и симптомами аутизма. Оказалось, что в группе с депривацией чаще возникали тактильные симптомы: «предпочитает ходить без обуви», «не знает, в каком месте поранился». При этом низкая плотность тонких волокон также прямо коррелировала с такими симптомами как: «не любит прикосновения» и «не любит некоторые текстуры одежды».
Активность мозга в ответ на температурные стимулы исследовали при помощи метода вызванных потенциалов. Для этого во время теплового воздействия у пациентов записывали электроэнцефалограмму, на которой были видны пики активности, связанные с получением теплового сигнала в головном мозге. Оказалось, что амплитуда этого потенциала у пациентов с депривацией больше (p < 0,033), что свидетельствует об изменениях в анализе сенсорных сигналов у пациентов с аутизмом.
Ученые продолжают искать причины разных симптомов аутизма и расстройств аутистического спектра. Например, недавно они выяснили, что младенцы из группы с высоким риском развития расстройства аутистического спектра, которым в дальнейшем поставили диагноз, испытывают проблемы с засыпанием, и это связано с постепенным увеличением объема гиппокампа в процессе развития.
Анна Муравьева
Исследование провели на личинках дрозофил
Японские исследователи в экспериментах с дрозофилами установили механизм влияния на нейропластичность фермента убиквитинлигазы, функции которого нарушены при синдроме Ангельмана. Как выяснилось, этот фермент в пресинаптических окончаниях аксонов отвечает за деградацию рецепторов к костному морфогенетическому белку, за счет чего устраняются ненужные синапсы в процессе развития нервной ткани. Отчет о работе опубликован в журнале Science. Синдром Ангельмана представляет собой нарушение развития, которое проявляется умственной отсталостью, двигательными нарушениями, эпилепсией, отсутствием речи и характерной внешностью. Его причиной служат врожденные дефекты фермента убиквитинлигазы Е3А (Ube3a), который присоединяет к белкам убиквитин, влияющий на их судьбу в клетке, в том числе деградацию. При синдроме Ангельмана сниженная активность Ube3a нарушает синаптическую пластичность в процессе нейроразвития, в частности элиминацию ненужных синапсов. Повышенная активность этого фермента, напротив, приводит к неустойчивости сформировавшихся синапсов и, как следствие, к расстройствам аутического спектра. Исследования постсинаптических функций Ube3a показали, что он играет роль в нейропластичности, в частности формировании дендритных шипиков. При этом, по данным иммунохимических и электронно-микроскопических исследований, в коре мозга мыши и человека этот фермент экспрессируется преимущественно пресинаптически. Учитывая высокую эволюционную консервативность Ube3a, сотрудники Токийского университета под руководством Кадзуо Эмото (Kazuo Emoto) использовали для изучения его пресинаптических функций сенсорные нейроны IV класса по ветвлению дендритов (C4da) личинок плодовой мухи дрозофилы. Число дендритов этих нейронов резко сокращается (происходит их прунинг) в первые 24 часа после образования куколки, а на последних стадиях ее развития дендриты разветвляются вновь уже по взрослому типу. Используя флуоресцентные метки различных биомаркеров нейронов, исследователи показали, что в ходе этого процесса ремоделированию подвергаются не только дендриты, но и пресинаптические окончания аксонов. Попеременно отключая разные компоненты участвующих в этих процессах молекулярных комплексов, ученые убедились, что для элиминации синапсов под действием сигнального пути гормонов линьки экдизонов необходима только Ube3a, но не куллин-1 E3-лигаза, участвующая в прунинге дендритов. Дальнейшие эксперименты с применением флуоресцентных меток и РНК-интерференции показали, что Ube3a активно транспортируется из тела нейрона в аксон двигательным белком кинезином со средней скоростью 483,8 нанометра в секунду. Создав мутантов с дефектами в различных участках Ube3a, авторы работы выяснили, что связанные с синдромом Ангельмана мутации D313V, V216G и I213T в среднем домене фермента, содержащем тандемные полярные остатки (TPRs), препятствуют его связи с кинезином и транспорту из тела нейрона в аксон. Как следствие, нарушается элиминация ненужных синапсов. Изменения в N-концевом цинк-связывающем домене AZUL и C-концевом HECT влияли на эти процессы в значительно меньшей степени. Ube3a принимает участие в убиквитинировании многих клеточных белков. Чтобы выяснить, какой из них опосредует элиминацию синапсов, авторы работы вызывали в нейронах избыточную экспрессию разных белков-мишеней Ube3a с целью насытить этот фермент и таким образом заблокировать его действие. Оказалось, что выраженные дефекты элиминации синапсов возникают при избыточной экспрессии тиквеина (Tkv) — пресинаптического рецептора к костному морфогенетическому белку (ВМР); прунинг дендритов при этом не затрагивается. Исследование нормальной экспрессии Tkv с помощью флуоресцентных меток показало, что ее уровень значительно снижается через восемь часов после начала формирования куколки. У мутантов, лишенных Ube3a, этого не происходило. Выключение гена tkv или другого компонента сигнального пути BMP — mad — восстанавливало элиминацию синапсов у таких мутантов, то есть за нее отвечает именно этот сигнальный путь. Это подтвердили, восстановив элиминацию синапсов у мутантов без Ube3a антагонистом BMP LDN193189, а также экспрессией белков Glued-DN или Dad, которые подавляют сигнальную активность Mad. Искусственное повышение пресинаптической экспрессии Ube3a в нейронах C4da вызывало массированную преждевременную элиминацию сформировавшихся синапсов и общее уменьшение синаптической передачи у личинок третьего возраста. Это происходило из-за чрезмерного подавления сигнального пути BMP. Таким образом, дефекты убиквитинлигазы Ube3a, лежащие в основе синдрома Ангельмана, приводят к избыточной активности сигнального пути BMP, вследствие чего не происходит устранение ненужных синапсов в процессе развития нервной системы. Этот сигнальный путь может послужить мишенью для разработки новых методов лечения этого синдрома, а возможно и расстройств аутического спектра, считают авторы работы. В 2020 году американские исследователи сообщили, что им удалось предотвратить развитие синдрома Ангельмана у мышей с мутацией материнской копии гена UBE3A. Для этого они с помощью системы CRISPR/Cas9 инактивировали длинную некодирующую РНК UBE3A-ATS, которая подавляет экспрессию отцовской копии UBE3A.