Стволовые клетки указали на маркеры аутизма еще во время эмбрионального развития
Клетки людей с аутизмом иначе развиваются уже на стадии раннего формирования нервной системы, говорится в статье, опубликованной в Biological Phychiatry. Чтобы это выяснить, ученые перепрограммировали кератиноциты взрослых людей в состояние стволовых клеток и показали, что развитие клеток в зрелые нейроны коры при аутизме отличается от развития клеток контрольной группы. Из стволовых клеток людей с аутизмом иначе формируются нейрональные розетки, а также наблюдаются различия в количестве и скорости накопления маркеров нейрогенеза.
Расстройство аутистического спектра диагностируют у одного ребенка из 160: обычно — уже после полутора лет жизни. Причины возникновения расстройства до сих пор не изучены до конца: например, влияние на заболеваемость прививок и отношения матери к ребенку уже опровергнуто (подробнее об этом читайте в материале «Дети дождя»). Внимание исследователей сейчас сосредоточено на генетических факторах и процессе внутриутробного развития людей с аутизмом.
Для воссоздания процесса внутриутробной специализации клеток, в свою очередь, можно использовать индуцированные стволовые клетки (иСК). иСК — это специализированные «взрослые» клетки, которые перепрограммировали и вернули в неспециализированное состояние. Чаще всего для этих целей у пациента забирают клетки из кожи, волос, крови или эпителиальные клетки в моче. После этого они проходят эпигенетическое перепрограммирование — изменяется активность их генов.
С помощью этого метода ученые под руководством Двайпаяна Адьи (Dwaipayan Adhya) из Кембриджского университета решили исследовать отличия в нейрогенезе пациентов с аутизмом (необходимо уточнить, что речь идет о симптоме, а не диагностированном расстройстве) и контрольной группы. Для этого они перепрограммировали в иСК кератиноциты — основные клетки эпидермиса кожи, выделенные из образцов волос пациентов. Они получили стволовые клетки девяти пациентов с аутизмом и шести пациентов контрольной группы. Эти клетки биологи дифференцировали в нейроны коры и предшественники донной пластинки среднего мозга.
Оказалось, что клетки пациентов с аутизмом хуже формируют нейрональные розетки — важный этап развития иСК в кору. В норме делящиеся клетки располагаются вокруг полости и образуют розетку. Клетки шести пациентов с аутизмом образовали розетки меньше, чем клетки контрольной группы, а клетки двух — и вовсе не формировали нейрональных розеток. Только у одного пациента формировались клетки нормального диаметра. Маленьких розеток пациентов с аутизмом на сто клеток было значительно больше (p = 6×1011), чем розеток контрольной группы.
Так как это могло означать неправильную специализацию «молодых» иСК, ученые решили исследовать маркеры нейрогенеза на его критических стадиях. Маркеры нейрогенеза — это белки, которые присутствуют в разных типах клеток в процессе развития. Обычно по ним можно судить о стадии, на которой находится клетка. Оказалось, что люди с аутизмом отличаются содержанием маркера клеток-предшественниц коры PAX6 и нейронального маркера Tuj1. Клетки пациентов с аутизмом на первой стадии исследования содержали меньше (p = 4×10-53 и p = 10-13) обоих белков. Впоследствии они накапливали их быстрее клеток контрольной группы, однако к следующей стадии развития концентрация этих маркеров оставалась пониженной.
Также ученых заинтересовали факторы EMX1 и GAD67, связанные с развитием ГАМК-эргических нейронов. Нарушение развития этих клеток, согласно исследованиям, связано с макроцефалией — аномально большим черепом: считается, что у детей с макроцефалией часто наблюдаются расстройство аутистического спектра. Как и для PAX6 и Tuj1, экспрессия маркеров EMX1 и GAD67 отличались между двумя группами на начальной стадии эксперимента (р = 4 × 10−11 и р = 10−8).
Чтобы показать, что различия в специализации связаны с аутизмом, а не возникают из-за разных генотипов пациентов или других факторов, ученые решили исследовать развитие нейронов другой клеточной линии — донной пластинки среднего мозга. Исследование не выявило значимых различий в развитии между клетками группы пациентов с аутизмом и без него: это означает, что в целом специализация стволовых клеток происходила у участников исследования одинаково, а обнаруженные различия касались только наличия аутизма.
Ученые заключили, что специализация нервных клеток при аутизме происходит по-другому — не так, как у здоровой популяции. Предшественники коры иначе формируют нейрональные розетки, а количество и скорость накопления маркеров нейрогенеза отличаются. Это может означать, что аутизм и расстройство аутистического спектра могут формироваться еще до рождения ребенка.
Сейчас аутизм диагностируют у новорожденных уже в первый год жизни. Для этого используется статистическая модель: на основе МРТ младенца можно сделать вывод о развитии разных областей мозга и предположить появление аутизма с вероятностью в 81 процент.
Анна Муравьева
За это могут отвечать нарушенный липидный обмен в мозге и нейровоспаление
Популяционное исследование показало, что привычное употребление жареных продуктов, особенно картофеля, статистически связано с повышенным риском тревожности и депрессии. При проверке связи в лабораторных экспериментах на рыбах данио-рерио выяснилось, это может быть связано с нарушением обмена липидов в мозге и нейровоспалением. Публикация об этом появилась в Proceedings of the National Academy of Sciences. Образование корочки в процессе жаренья обусловлено реакцией Майяра между сахарами и аминокислотами, продукты которой отвечают за характерные цвет, вкус и запах. Эти характеристики делают жареную пищу крайне популярной, и эта популярность постоянно возрастает (в последние годы этому сильно способствовали локдауны из-за пандемии ковида, когда люди заказывали много готовой еды). При этом было показано, что западная кухня с большим количеством жареного, глубоко переработанной пищи, очищенных зерновых, сахаров и дрожжевых продуктов связана с повышенной частотой психоневрологических расстройств, таких как депрессия и тревожность. Сотрудники Чжэцзянского университета и Полицейского колледжа Чжэцзяна под руководством Юй Чжана (Yu Zhang) решили проверить подобную корреляцию в отношении только жареной пищи. Для этого они воспользовались данными более 140 тысяч участников исследования UK Biobank (средний возраст 56 лет, практически поровну мужчин и женщин). Средняя продолжительность наблюдения за каждым из них составила 11,3 года. За это время симптомы депрессии и тревожности были выявлены соответственно у 12735 и 8294 участников. Согласно анкетам, те, кто потреблял одну и более порций жареной пищи ежедневно, чаще были мужского пола, моложе и курильщиками с более высокими индексом массы тела и уровнем потребления калорий, а также меньшими доходами, уровнем образования и частотой приема витаминных пищевых добавок. Статистический анализ проводили с помощью коксовских регрессионных моделей пропорциональных рисков с учетом пола, возраста, демографических и поведенческих факторов. Выяснилось, что у потребителей жареного риск развития тревожности повышен на 12 процентов (р < 0,001), причем пристрастие и к жареному мясу, и к жареному картофелю были независимо связаны с его четырехпроцентным ростом (р = 0,003 и 0,006 соответственно). Риск депрессии увеличивался на семь процентов (р < 0,001), а предпочтение жареного картофеля соотносилось с дополнительным повышением этого риска на два процента (р = 0,031). При этом развитию тревожности и депрессии оказались несколько сильнее подвержены мужчины — на семь и пять процентов соответственно. Чтобы разобраться в возможных механизмах подобного эффекта жареной пищи исследователи провели ряд экспериментов, воздействуя на лабораторных рыб данио-рерио (Danio rerio) акриламидом — одним из основных продуктов реакции Майяра, образующимся из аминокислоты аспарагина. Оказалось, что при хроническом действии акриламида в течении 180 дней у данио снижаются длина и масса тела по сравнению с контрольной группой. У таких рыб дозозависимо усиливались скототаксис (предпочтение неосвещенных мест) и тигмотаксис (движение в сторону тактильного раздражителя, позволяет особям сгруппироваться), а также значительно нарушалось адаптивное, поисковое и социальное поведение. Перечисленные проявления соответствуют симптомам тревожности и депрессии у людей. Анализ транскриптома данио-рерио после воздействия акриламида и без него выявил значительные отклонения в экспрессии генов, регулирующих липидный обмен и иммунный ответ. Липидомный анализ показал, что многие нарушения специфичны для мозга — в частности, в нем нарушен обмен холестерина, сфинго- и фосфолипидов, критичных для работы нейронов, а также снижен уровень эндоканнабиноида 2-арахидоноилглицерина. Эти метаболические нарушения оказались связаны с сигнальным путем гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ). Прицельные транскриптомные, цитологические и молекулярные исследования указали на повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, продукции провоспалительных оксилипинов и лейкотоксинов, а также накопление иммунных клеток в мозге и окислительный стресс, что свидетельствует о нейровоспалении. Это сопровождалось увеличением уровней как возбуждающего нейромедиатора глутамата, так и тормозного — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В сумме полученные результаты эпидемиологически и механистически указывают на то, что жареная пища и, в частности, ее компонент акриламид могут провоцировать развитие тревожности и депрессии, что свидетельствует в пользу ограничения потребления таких продуктов, пишут авторы работы. Проведенный в 2018 году метаанализ показал, что средиземноморская диета коррелирует с пониженным риском депрессии (то же наблюдается для грецких орехов), а жирная (например, мясо) и сладкая пища — наоборот, с повышенным. В 2022 году американские исследователи заключили, что работающие в ночную смену могут повысить свою устойчивость к тревожности и депрессии, если ограничат прием пищи дневными часами.