Атом углерода поменялся на атом азота в хинолинах

Химики из США разработали метод синтеза хиназолинов из N-оксидов хинолинов и нафтиридинов, основанный на фотохимической перегруппировке N-оксидов и последующем окислении получающегося продукта. Авторы статьи показали, что с помощью их метода можно синтезировать аналоги потенциальных лекарственных препаратов, а также выяснили механизм реакции. Исследование опубликовано в Nature.

Молекулы лекарственных препаратов часто содержат ароматические гетероциклы — органические фрагменты, в которых атомы углерода и, чаще всего, азота, объединены в устойчивый ароматический цикл. И если синтезировать гетероциклы с нуля или замещать в них атомы водороды химики умеют, то легко превращать один гетероцикл в другой — нет, хотя таким способом было бы удобно получать наборы аналогичных соединений для клинических испытаний. Проблема в том, что ароматические гетероциклы очень устойчивы, и чтобы изменить строение их скелета (например, ввести в него дополнительный атом углерода), часто необходимо полностью его разрушить — а при этом могут пострадать другие функциональные группы в молекуле.

Но с этой проблемой смогли справиться химики под руководством Марка Левина (Mark D. Levin) из Чикагского университета. Они нашли метод превращения хинолинов — азотных гетероциклов с нафталиновым циклом и одним атомом азота — в хиназолины, у которых атомов азота два. По сути, ученые научились менять один из атомов углерода в цикле на атом азота.

Чтобы провести такую реакцию, химики использовали уже известный процесс — фотохимическую перегруппировку N-оксидов хинолинов в бензоксазепины. Продукт перегруппировки ученые окисляли с помощью озона, а продукт окисления превращали в хиназолин с помощью конденсации с аммиаком. В качестве источника аммиака исследователи использовали карбамат аммония, а весь процесс проводили без выделения промежуточных продуктов — в одном реакционном сосуде.

Открытая реакция сработала не только с хинолинами, но и с некоторыми нафтиридинами, которые содержат в своем скелете по два атома азота. Также химики смогли применить свою реакцию для мультиграммового синтеза лекарственных препаратов — в частности, одобренного FDA в 2021 году лекарства от реакции «трансплантат против хозяина» белумосудила.

Так химики нашли удобный метод превращения одного ароматического гетероцикла в другой в одну синтетическую стадию. Как замечают авторы исследования в своей статье, разработанную реакцию можно проводить даже без использования неудобного в обращении озона — если взять в качестве окислителя 1,3,5-динитротрифторбензол. Правда, в этом случае выход реакции немного снижается.

Ранее мы рассказывали о том, как химики научились селективно галогенировать пиридины — моноциклические гетероциклы с одним атомом азота в шестичленном цикле.