Химики научились селективно галогенировать пиридины

Две группы химиков независимо друг от друга придумали удобные способы селективно вводить галогены и другие функциональные группы в пиридиновое кольцо. Способ американских химиков основан на раскрытии пиридина с образованием нуклеофильного енамина, а процесс немецких химиков включает в себя образование промежуточного бициклического аминаля. Обе статьи (раз, два) опубликованы в журнале Science.

Пиридин представляет собой жидкое вещество, состоящее из циклических молекул. Каждая из них содержит по пять атомов углерода и водорода и один атом азота. При этом азот и углероды связаны в шестичленный цикл, а каждый атом углерода связан с одним водородом. В пиридиновые кольца можно вводить разные органические группы, и это важная задача органической химии, потому что пиридиновые фрагменты часто встречаются в молекулах лекарственных препаратов — например, противовирусного типранавира и противовоспалительного эторикоксиба.

Замещенные пиридины, у которых место атомов водорода занимают другие органические фрагменты, можно получать из галогенпиридинов. А их, в свою очередь, можно синтезировать по реакциям электрофильного замещения. В таких реакциях электрофильный (электронодефицитный) реагент присоединяется к нуклеофильному (электроноизбыточному) ароматическому кольцу или кратной связи. Но из-за того, что пиридиновое кольцо — слабый нуклеофил, с пиридинами эти реакции идут только в присутствии очень сильных электрофилов и при нагревании. При этом селективности при проведении таких процессов добиться трудно — реакции легко идут по разным атомам пиридинового кольца и приводят к смесям продуктов.

И поэтому группа американских химиков под руководством Эндрю Макнелли (Andrew McNally) из Государственного университета Колорадо решила разработать более селективный и удобный метод галогенирования пиридинов. Ученые знали о том, что в присутствии аминов пиридиниевые соли могут раскрываться с образованием линейных нуклеофильных енаминов. И химики предположили, что эти енамины могут вступать в реакции с электрофильными реагентами намного лучше, чем сами пиридины, а потом циклизоваться в уже галогенированный пиридин.

Чтобы проверить эту гипотезу, авторы смешали трифлат 2-фенилпиридиния с дибензиламином и подействовали на него электрофильным иодирующим агентом N-иодсукцинимидом — в результате образовался иодированный енамин. Его раствор химики нагрели в присутствии ацетата аммония и с выходом 93 процента получили 3-иод-2-фенилпиридин.

Далее ученым удалось провести схожие реакции с N-бромсукцинимидом и N-хлорсукцинимидом, в результате образовались бромпиридины и хлорпиридины соответственно. Причем реакции химики проводили без выделения промежуточного енамина — достаточно было в нужный момент добавить в реакционный сосуд электрофильный агент, и процесс образования галогенпиридина протекал без проблем.

По аналогичному пути пошли и немецкие химики во главе с Армидо Штудером (Armido Studer) из Вестфальского университета имени Вильгельма. Они предположили, что пиридины можно превращать в бициклические аминали — тоже достаточно нуклеофильные и способные превращаться в исходные пиридины под действием кислоты.

Чтобы проверить свое предположение, ученые смешали пиридин с диметилацетилендикарбоксилатом и метилпируватом, выделили получившийся аминаль, а его ввели в реакцию с трифториодметаном (он в условиях реакции превращается в трифторметильный радикал). Получившийся продукт обработали соляной кислотой, и в результате с выходом 41 процент образовался 3-трифторметилпиридин.

Затем химики обнаружили, что в реакцию можно вводить не только источники радикальных частиц, но и простые электрофилы — те же N-галогенсукцинимиды. Например, реакция N-хлорсукцинимида с аминалем, полученным из 2-фенилпиридина, привела к 3-хлор-2-фенилпиридину с количественным выходом.

В результате химики научились превращать неактивные пиридины в более активные интермедиаты, вводить их в реакции с электрофилами и источниками радикальных частиц, а потом превращать обратно в пиридины. Авторы обеих статей считают, что за неимением более простых и доступных методов, их реакции будут активно использовать для синтеза пиридинсодержащих молекул.

Недавно мы рассказывали о еще одном необычном превращении азотных гетероциклов, которое открыли химики из США. С помощью фотохимии они научились превращать шестичленные гетероциклы в пятичленные.