Оказалось, что эти препараты напрямую связываются с нейротрофным рецептором TrkB
Группа исследователей из разных стран мира обнаружила, что психоделики модулируют нейропластичность и оказывают антидепрессивный эффект, связываясь с нейротрофными рецепторами TrkB. Это происходит независимо от их действия на серотониновые 5-HT2A-рецепторы, отвечающие за галлюциногенные эффекты этих препаратов. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Neuroscience.
Пилотные исследования, проведенные в последнее десятилетие, показывают, что психоделики, действующие на 5-HT2A-рецепторы, быстро и надолго помогают при депрессии (за это в США они получили статус прорывной терапии), алкогольной зависимости, обсессивно-компульсивном расстройстве и других психических заболеваниях. При этом острые галлюциногенные эффекты подобных препаратов, требующие длительных сессий под присмотром квалифицированного персонала в специально подготовленных стационарных условиях, ограничивают их широкое клиническое применение. Дополнительные опасения вызывает возможность длительного расстройства восприятия, вызванного галлюциногенами (HPPD), и стойкого психоза у восприимчивых индивидов. При этом антидепрессивный эффект препаратов в экспериментах на животных удавалось отделить от психоделического, а значит, за них могут отвечать разные медиаторы и сигнальные пути.
Исследователи из Бразилии, Германии, Греции, Дании, Италии, Испании, России и Финляндии под руководством Ээро Кастрена (Eero Castrén) из Университета Хельсинки оттолкнулись от того, что антидепрессивный эффект тесно связан с нейропластичностью. Различные вещества с таким эффектом, включая классические антидепрессанты и кетамин, связываются с рецептором TrkB и аллостерически усиливают действие его лиганда — нейротрофического фактора мозга (BDNF), который служит одним из основных медиаторов нейропластичности. Психоделики тоже затрагивают сигнальный путь TrkB/BDNF и выраженно стимулируют рост дендритов и их шипиков, однако оставалось неизвестным, связано ли это с их непосредственным взаимодействием с TrkB.
Эксперимент с использованием радиоактивно меченого тритием диэтиламида лизергиновой кислоты (3H-ЛСД) показал, что это вещество напрямую связывается с человеческим, крысиным и мышиным TrkB. По аффинности к этому рецептору ЛСД до тысячи раз превосходил флуоксетин (классический антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) и кетамин (общий анестетик и диссоциативный галлюциноген). У псилоцина (активного метаболита псилоцибина) эта аффинность оказалась еще выше. Кроме него, вытеснить ЛСД из TrkB удавалось 2R,6R-гидроксиноркетамину и лизуриду (непсиходелическое производное лизергиновой кислоты), но не другим эрголиновым соединениям (кабэрголину и дигидроэрготамину) и антагонистам 5-HT2A-рецепторов (кетансерину и M100907).
Точечная мутация Y433F трансмембранного домена TrkB, препятствующая связыванию с ним антидепрессантов и их нейропластогенному эффекту, аналогично влияла и на действие психоделиков. Дополнительные исследования с помощью микромасштабного термофореза и ядерной магнитно-резонансной спектроскопии указали на то, что основной мишенью для психоделиков в TrkB служит димер его трансмембранного домена.
Симуляция молекулярной динамики обычной и нескольких мутантных форм TrkB показала, что ЛСД и псилоцин стабилизирует димеры этого рецептора в конформации, более благоприятной для его активации BDNF. Схожий механизм ранее был продемонстрирован у флуоксетина, однако выяснилось, что их с психоделиками связывающие карманы в TrkB различны, хотя и частично перекрываются. Стабилизируемые ими конформации рецептора также различались, что может отвечать за разницу в аффинности.
Пробы с разделенной люциферазой помогли установить, что ЛСД и псилоцин способствуют димеризации TrkB, пролонгируют нахождение этого рецептора на наружной мембране нейронов (в основном он находится во внутриклеточных везикулах), а также усиливает нисходящие сигналы BDNF (в частности, взаимодействие TrkB с фосфолипазой Cγ1). Эти эффекты психоделиков не зависели от наличия и активации 5-HT2A-рецепторов.
Опыты с восстановлением флуоресценции после фотоотбеливания (FRAP) показали, что ЛСД и псилоцин не служат прямыми агонистами TrkB, но усиливают эффекты эндогенного BDNF, причем именно это стимулирует рост дендритов и их шипиков (то есть нейропластичность) под их действием независимо от активации 5-HT2A-рецепторов.
Длительная терапия классическими антидепрессантами или однократное введение кетамина TrkB/BDNF-зависимо усиливают нейрогенез и повышают выживаемость зубчатых гранулярных клеток гиппокампа (DGC), отвечающих за пространственную память. Кроме того, они восстанавливают пластичность, свойственную критическим периодам онтогенеза, в зрительной коре взрослых особей. Авторы работы выяснили, что ЛСД вдвое повышает количество выживающих DGC, связываясь с TrkB, и способствует визуальной пластичности.
Подергивание головы, служащее индикатором галлюциногенного эффекта у мышей, возникало под действием ЛСД у животных с мутацией Y433F и блокировалось антагонистом 5-HT2A-рецепторов M100907. Это свидетельствует о независимости нейротрофического и психоделического эффектов препарата. При моделировании хронического стресса и условно-рефлекторном страхе у мышей однократное введение ЛСД производило выраженный антидепрессивный эффект, длящийся неделями. Его не удавалось заблокировать предварительным назначением M100907, однако он отсутствовал у грызунов с мутацией Y433F, то есть зависел сугубо от сигнального пути TrkB/BDNF.
Полученные данные подтверждают, что TrkB служит общей мишенью для антидепрессантов, и что его высокоаффинные положительные аллостерические модуляторы, лишенные 5-HT2A-агонизма, могут обладать антидепрессивным эффектом без галлюциногенного, пишут авторы работы.
Ранее американские исследователи выяснили, что своеобразное действие психоделиков связано с активацией внутриклеточных 5-HT2A-рецепторов, к которым сам серотонин не проникает. При этом аргентинские, британские, канадские и французские ученые показали, что подобные препараты действуют преимущественно на эволюционно новые структуры мозга, которые отвечают за психологические функции, присущие только человеку.
Это показал общенациональный норвежский анализ за 10 лет
Норвежские исследователи на популяционном уровне сравнили эффективность различных препаратов для профилактики приступов мигрени. Они пришли к выводу, что симвастатин, антитела к связанному с геном кальцитонина пептиду и амитриптилин достоверно снижают частоту приема триптанов по поводу острого приступа заболевания и в этом отношении более эффективны, чем бета-адреноблокаторы. Отчет о работе опубликован в European Journal of Neurology. Мигренью страдают более миллиарда жителей Земли, она входит в число самых частых причин нетрудоспособности, ежегодно приступы этого заболевания случаются у 18 процентов женщин и шесть процентов мужчин. При хронической форме пациенты испытывают головную боль не менее 15 дней в течение месяца, из них как минимум восемь дней — с мигренозными характеристиками. Для профилактики приступов назначают различные препараты, которые уменьшают их частоту, продолжительность и интенсивность. По оценкам, подобные лекарства могли бы улучшить состояние почти 40 процентов пациентов с эпизодической мигренью и почти всех с хронической, однако лишь 3–13 процентов пользуются ими, что свидетельствует о низкой приверженности к лечению. Одной из причин этого может быть существенная разница в эффективности препаратов, при этом сравнительных данных по ним в масштабах популяции относительно мало. Сотрудники консалтинговой компании Oslo Economics, фармкомпании Novartis Norge и Университетской больницы Осло под руководством Марте Бьорк (Marte Bjørk) из Бергенского университета воспользовались данными общенационального норвежского регистра врачебных назначений за 2010–2020 годы и провели когортное исследование приверженности к лечению и эффективности различных рецептурных лекарственных средств для профилактики мигрени. Они рассмотрели следующие рекомендованные или часто назначаемые по этому показанию в стране препараты: бета-адреноблокаторы пропранолол и метопролол;антагонист ангиотензиновых АТ1-рецепторов кандесартан;ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл;альфа2-адреномиметик клонидин (как и предыдущие три пункта — антигипертензивное средство);противосудорожный препарат топирамат;гиполипидемическое средство симвастатин;трициклический антидепрессант амитриптилин;моноклональные тела (MAB) к связанному с геном кальцитонина пептиду (CGRP) или его рецептору эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб, специально разработанные для профилактики мигрени;препараты ботулотоксина А, подавляющие болевые нервные импульсы. Все перечисленные средства, кроме CGRP-MAB и ботулотоксина влияют на механизмы развития мигрени в силу своих плейотропных эффектов. CGRP-MAB и ботулотоксин вводят инъекционно, остальные принимают внутрь. Приверженность к лечению рассчитывали методом Каплана — Мейера и сравнивали путем коксовской регрессии с поправкой на ковариаты. Эффективность препаратов оценивали по снижению потребности в приеме триптанов (агонистов серотониновых 5-HT1-рецепторов) для купирования приступов мигрени и сравнивали их методом логистической регрессии с бета-адреноблокаторами (хорошо изученными и наиболее часто прописываемыми в Норвегии по этому показанию препаратами). Всего в анализ вошли более 104 тысяч пациентов с мигренью (средний возраст 44,6 года; 78,7 процента — женщины). По сравнению с бета-адреноблокаторами, с наименьшей вероятностью пациенты прекращали лечение препаратами ботулотоксина А (HR 0,43) и CGRP-MAB (HR 0,63); с наибольшей — клонидином (HR 2,95) и топираматом (HR 1,34). Наиболее клинически значимого снижения потребления триптанов за первые 90 дней лечения достигали принимавшие симвастатин (OR 1,28), CGRP-MAB (OR 1,23) и амитриптилин (OR 1,13). Таким образом, наилучший эффект производили симвастатин, CGRP-MAB и амитриптилин, а наименее эффективными оказались клонидин и топирамат. Комментируя полученные результаты, Бьорк подчеркнула, что некоторые давно известные и относительно дешевые препараты продемонстрировали эффективность, сопоставимую с новыми дорогостоящими лекарствами, что имеет большое значение как для пациентов, так и для системы здравоохранения. Следует отметить, что наиболее современные препараты для профилактики и лечения мигрени — низкомолекулярные антагонисты рецепторов CGRP (гепанты) — начали входить в клиническую практику в 2021–2022 годах и в это исследование не попали. В 2020 году американские исследователи сообщили об успехе пилотных клинических испытаний психоделика псилоцибина для лечения мигрени. В следующем году их соотечественники показали, что уменьшить продолжительность головной боли при этом заболевании может диета с высоким содержанием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Еще год спустя появились данные европейского анализа генетических ассоциаций более чем у ста тысяч человек, который подтвердил смешанную нейрососудистую природу мигрени.