Антидепрессивное действие психоделиков отделили от галлюциногенного на молекулярном уровне

Группа исследователей из разных стран мира обнаружила, что психоделики модулируют нейропластичность и оказывают антидепрессивный эффект, связываясь с нейротрофными рецепторами TrkB. Это происходит независимо от их действия на серотониновые 5-HT_2A-рецепторы, отвечающие за галлюциногенные эффекты этих препаратов. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Neuroscience.

Пилотные исследования, проведенные в последнее десятилетие, показывают, что психоделики, действующие на 5-HT_2A-рецепторы, быстро и надолго помогают при депрессии (за это в США они получили статус прорывной терапии), алкогольной зависимости, обсессивно-компульсивном расстройстве и других психических заболеваниях. При этом острые галлюциногенные эффекты подобных препаратов, требующие длительных сессий под присмотром квалифицированного персонала в специально подготовленных стационарных условиях, ограничивают их широкое клиническое применение. Дополнительные опасения вызывает возможность длительного расстройства восприятия, вызванного галлюциногенами (HPPD), и стойкого психоза у восприимчивых индивидов. При этом антидепрессивный эффект препаратов в экспериментах на животных удавалось отделить от психоделического, а значит, за них могут отвечать разные медиаторы и сигнальные пути.

Исследователи из Бразилии, Германии, Греции, Дании, Италии, Испании, России и Финляндии под руководством Ээро Кастрена (Eero Castrén) из Университета Хельсинки оттолкнулись от того, что антидепрессивный эффект тесно связан с нейропластичностью. Различные вещества с таким эффектом, включая классические антидепрессанты и кетамин, связываются с рецептором TrkB и аллостерически усиливают действие его лиганда — нейротрофического фактора мозга (BDNF), который служит одним из основных медиаторов нейропластичности. Психоделики тоже затрагивают сигнальный путь TrkB/BDNF и выраженно стимулируют рост дендритов и их шипиков, однако оставалось неизвестным, связано ли это с их непосредственным взаимодействием с TrkB.

Эксперимент с использованием радиоактивно меченого тритием диэтиламида лизергиновой кислоты (³H-ЛСД) показал, что это вещество напрямую связывается с человеческим, крысиным и мышиным TrkB. По аффинности к этому рецептору ЛСД до тысячи раз превосходил флуоксетин (классический антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) и кетамин (общий анестетик и диссоциативный галлюциноген). У псилоцина (активного метаболита псилоцибина) эта аффинность оказалась еще выше. Кроме него, вытеснить ЛСД из TrkB удавалось 2R,6R-гидроксиноркетамину и лизуриду (непсиходелическое производное лизергиновой кислоты), но не другим эрголиновым соединениям (кабэрголину и дигидроэрготамину) и антагонистам 5-HT_2A-рецепторов (кетансерину и M100907).

Точечная мутация Y433F трансмембранного домена TrkB, препятствующая связыванию с ним антидепрессантов и их нейропластогенному эффекту, аналогично влияла и на действие психоделиков. Дополнительные исследования с помощью микромасштабного термофореза и ядерной магнитно-резонансной спектроскопии указали на то, что основной мишенью для психоделиков в TrkB служит димер его трансмембранного домена.

Симуляция молекулярной динамики обычной и нескольких мутантных форм TrkB показала, что ЛСД и псилоцин стабилизирует димеры этого рецептора в конформации, более благоприятной для его активации BDNF. Схожий механизм ранее был продемонстрирован у флуоксетина, однако выяснилось, что их с психоделиками связывающие карманы в TrkB различны, хотя и частично перекрываются. Стабилизируемые ими конформации рецептора также различались, что может отвечать за разницу в аффинности.

Пробы с разделенной люциферазой помогли установить, что ЛСД и псилоцин способствуют димеризации TrkB, пролонгируют нахождение этого рецептора на наружной мембране нейронов (в основном он находится во внутриклеточных везикулах), а также усиливает нисходящие сигналы BDNF (в частности, взаимодействие TrkB с фосфолипазой Cγ1). Эти эффекты психоделиков не зависели от наличия и активации 5-HT_2A-рецепторов.

Опыты с восстановлением флуоресценции после фотоотбеливания (FRAP) показали, что ЛСД и псилоцин не служат прямыми агонистами TrkB, но усиливают эффекты эндогенного BDNF, причем именно это стимулирует рост дендритов и их шипиков (то есть нейропластичность) под их действием независимо от активации 5-HT_2A-рецепторов.

Длительная терапия классическими антидепрессантами или однократное введение кетамина TrkB/BDNF-зависимо усиливают нейрогенез и повышают выживаемость зубчатых гранулярных клеток гиппокампа (DGC), отвечающих за пространственную память. Кроме того, они восстанавливают пластичность, свойственную критическим периодам онтогенеза, в зрительной коре взрослых особей. Авторы работы выяснили, что ЛСД вдвое повышает количество выживающих DGC, связываясь с TrkB, и способствует визуальной пластичности.

Подергивание головы, служащее индикатором галлюциногенного эффекта у мышей, возникало под действием ЛСД у животных с мутацией Y433F и блокировалось антагонистом 5-HT_2A-рецепторов M100907. Это свидетельствует о независимости нейротрофического и психоделического эффектов препарата. При моделировании хронического стресса и условно-рефлекторном страхе у мышей однократное введение ЛСД производило выраженный антидепрессивный эффект, длящийся неделями. Его не удавалось заблокировать предварительным назначением M100907, однако он отсутствовал у грызунов с мутацией Y433F, то есть зависел сугубо от сигнального пути TrkB/BDNF.

Полученные данные подтверждают, что TrkB служит общей мишенью для антидепрессантов, и что его высокоаффинные положительные аллостерические модуляторы, лишенные 5-HT_2A-агонизма, могут обладать антидепрессивным эффектом без галлюциногенного, пишут авторы работы.

Ранее американские исследователи выяснили, что своеобразное действие психоделиков связано с активацией внутриклеточных 5-HT_2A-рецепторов, к которым сам серотонин не проникает. При этом аргентинские, британские, канадские и французские ученые показали, что подобные препараты действуют преимущественно на эволюционно новые структуры мозга, которые отвечают за психологические функции, присущие только человеку.