Материнская астма изменила профиль метилирования ДНК ребенка

Наличие астмы у матери связано с повышенным риском развития астмы у ребенка — группа биологов из США обнаружила, что это происходит из-за эпигенетических изменений, которые передаются ребенку в период внутриутробного развития. Статья опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Астма — хроническое заболевание дыхательных путей, наиболее частые симптомы которого — это кашель, одышка и приступы удушья. Это одно из самых распространенных заболеваний: только в России астмой болеют около семи миллионов человек.

Симптомы астмы вызваны в первую очередь сужением просвета бронхов. Оно может возникать из-за нарушения нервной стимуляции или в результате деятельности иммунных клеток. Во втором случае иммунные клетки в бронхах секретируют T2-паттерн цитокинов (молекул, регулирующих воспаление). T2-цитокиновый ответ привлекает другие иммунные клетки, например эозинофилы, а также вызывает разрастание соединительной ткани и увеличенную продукцию слизи. В совокупности эти факторы приводят к развитию хронического воспалительного процесса в дыхательных путях.

Астма — гетерогенное заболевание: на ее развитие могут влиять как условия окружающей среды, так и генетика. Например, известно, что наличие астмы у матери повышает вероятность развития астмы у ребенка, но механизм этого процесса до сих пор был не ясен.

Биологи из Чикагского Университета под руководством Кэрол Обер (Carole Ober) заподозрили, что дело может быть в эпигенетике. Ранее они заметили, что наличие или отсутствие астмы у матери пациента влияло на паттерн экспрессии гена HLA-G, который связывают с развитием астмы. Они предположили, что астма вызывает эпигенетические изменения, которые могут передаваться ребенку от матери во время внутриутробного развития.

Одна из эпигенетических модификаций — это метилирование. В процессе метилирования к цитозину в составе CpG-участков присоединяется метильная группа. Для обнаружения метилированных участков обычно используют бисульфитное секвенирование. Для этого образцы ДНК обрабатывают бисульфитом — кислой солью сернистой кислоты. Под действием бисульфита неметилированный цитозин превращается в урацил, а с метилированным ничего не происходит. Потом ДНК секвенируют и полученную последовательность ДНК сравнивают с исходной.

Ученые решили проанализировать профили метилирования у пациентов, матери которых болели астмой (MA от «maternal asthma»), и у пациентов со здоровыми матерями (NMA). Группа MA состояла из 32 человек, группа NMA — из 56, а в контрольную группу входило 42 здоровых человека. Исследования проводились на образцах ДНК, полученных из клеток бронхиального эпителия пациентов. Для пациентов из NMA-группы нашли 69 уникальных метилированных участков, а для пациентов из MA-группы — 554 уникальных метилированных участка.

Далее биологи исследовали, как метилирование ДНК влияет на экспрессию генов. Для этого они с помощью машинного обучения определили гены с совместной экспрессией и связали их с метилированием обнаруженных CpG-участков. Таких генов оказалось около 5,5 тысячи. При этом экспрессия 1,5 тысячи коррелировала с метилированием CpG-островков, уникальных для пациентов из группы MA. Среди них были участники сигнальных путей, контролирующих рост и выживаемость клеток, трансляцию и иммунный ответ. У пациентов из группы MA была снижена экспрессия генов, участвующих в развитии врожденного иммунного ответа и передачи сигнала от рецептора T-лимфоцитов. 

Степень тяжести астмы диагностируют на основе целого ряда клинических признаков. К таким признакам относятся: ОФВ1 (объем формированного выхода на первую секунду маневра), содержание иммуноглобулина E в сыворотке крови и количество выдыхаемого оксида азота. Ученые обнаружили, что метилирование некоторых участков ДНК коррелировало с клиническими показателями, характерными для астмы тяжелой степени.

Несмотря на то, что механизм такого эпигенетического наследования еще не до конца понятен, авторы предполагают, что наличие астмы у матери влияет на окружение эмбриона в период внутриутробного развития. Это и может вызывать эпигенетические изменения и следующее за ними изменение экспрессии генов, что в конечном счете повышает риск развития астмы у детей. 

Эпигенетика влияет на жизнь живых существ не меньше, чем генетика. Например, метилирование в регуляторном участке всего лишь одного гена превратило «оседлых» дрозофил в «собирателей», а самцы морских свинок с помощью эпигенетической метки помогли своему потомству приспособиться к высоким температурам.

Наталья Кондратенко