Вирусы оказались способны управлять полом млекопитающих через новую метку в ДНК

Ученые обнаружили новый эпигенетический маркер в ДНК млекопитающих. Ранее считалось, что этот маркер, 6-метиладенин, встречается только у низших эукарот, а у млекопитающих непосредственно в ДНК встраивается только один маркер, — 5-метилцитозин. Более того, данные биологов указывают на то, что новый маркер играет важную роль в контроле над половыми хромосомами и может быть связан с правильным соотношением полов потомства. Работа опубликована в Nature, ей также посвящена редакционная статья журнала. Дополнительные подробности, не приведенные в статье, авторы изложили в пресс-релизе Университета.

Эпигенетическими маркерами называют химические метки, которые не меняют последовательность ДНК, но контролируют активность тех или иных ее фрагментов. С помощью эпигенетических маркеров клетка может подавить экспрессию генов, не нужных ей в данный момент, или, наоборот, стимулировать работу тех, которые необходимы.

У прокариот маркеры обычно представляют собой простую химическую модификацию ДНК-нуклеотидов — например, метилирование аденина. У ядерных организмов большая часть эпигенетической информации представлена модификацией не самой ДНК, а тех белков, на которые она намотана — гистонов (они формируют «молекулярные катушки»).

Метилирование самой ДНК встречается и у эукариот. У низших из них, например одноклеточных водорослей, встречается даже та самая прокариотическая модификация, 6-метиладенин. Недавно ее же удалось обнаружить у насекомых. Но до сих пор считалось, что у высших эукариот — по крайне мере у млекопитающих — единственной модификацией ДНК является модификация цитозина — 5-метилцитозин (вся остальная эпигенетика — это гистоны, малые РНК и т.д.). 

В новой работе ученым удалось доказать, что «чисто прокариотическая» модификация, 6-метиладенин, встречается даже у млекопитающих, где может играть особую роль. И, хотя чисто количественно это редкий случай (6-7 модификаций на миллион аденинов), функционально от таких модификаций может зависеть очень многое.

Установить присутствие 6-метиладенина удалось прямым методом — с помощью масс-спектрометрии ДНК, выделенной из эмбрионов мышей. Именно в эмбрионах, похоже, эта модификация имеет важное значение, хотя пока с уверенность говорить об этом рано. Чтобы определить места модификации в геноме, ученым пришлось использовать довольно сложный одномолекулярный метод — наблюдать, как по единичной молекуле ДНК движется единичная ДНК-полимераза. Этот метод позволяет одновременно определять наличие в ДНК меток разной природы по задержке движения полимеразы. Причем, в отличие от традиционных химических методов, одномолекулярная техника обладает большой процессивностью, тот есть работает на длинных кусках ДНК, а не на коротких ее фрагментах.

В результате ученые установили, что новая модификация особо часто встречается в области ДНК внутриклеточных вирусов-транспозонов класса LINE-1. Причем не всех подряд, а только тех, что появились в геноме человека очень поздно, менее полутора миллионов лет назад. Такие транспозоны особенно часто встречаются на половой Х-хромосоме. Поскольку обнаруженное метилирование аденинов подавляет активность окружающих генов, то фактически это означает, что «молодые» вирусы LINE-1 отвечают (в некоторой степени) за подавление всей Х-хромосомы. Инактивация X-хромосомы совершенно необходимо для нормального развития самок млекопитающих. Гипотеза о том, что за подавление ее активности могут отвечать вирусы LINE-1, высказывалась еще в 1998 году, но тогда достаточных оснований для принятия этой версии не было.

Более того, новая модификация и вирусы LINE-1 могут быть связаны с контролем над соотношением полов. В самой статье авторы не спекулируют на эту тему, но в пресс-релизе Универстета Эндрю Сяо (Andrew Xiao) прямо говорят о том, что «соотношение полов у млекопитающих контролируется остатками древнего вируса». Опирается эта спекуляция на более раннюю работу. В ней удалось показать, что выключение гена Alkbh1, кодирующего фермент, который удаляет метилирование с некоторых нуклеотидов, снижает у мышей общее количество потомства и нарушает равное соотношение полов — самцов становится в разы больше самок.

В новой работе удалось показать, что тот же фермент, Alkbh1, может снимать метилирование и с вновь открытого 6-метиладенина. Логика здесь следующая: для нормального соотношения полов необходим Alkbh1, снимающий (как выяснилось сейчас) 6-метиладенин с ДНК. Значительная часть 6-метиладенина при этом расположена в вирусных элементах LINE-1 и подавляет их активность. Следовательно, для нормального распределения полов нужна активность остатков древних вирусов — вирусы в известном смысле контролируют пол млекопитающих.

Несмотря на спекулятивный характер гипотезы и ее отсутствие в тексте самой статьи, важность вирусов в эволюции млекопитающих давно известна. Классический пример по этой теме — это роль транспозонов в формировании плаценты, характерного эволюционного отличия млекопитающих. Роль транспозонов как драйверов эволюции также обсуждается для случая антропогенеза.

Александр Ершов