Тучные невзгоды

Помимо распространенных болезней, которые у всех на слуху, существует немало заболеваний, которые встречаются редко и проявляются нетипично. И приносят много страданий пациентам и головной боли врачам. К таким заболеваниям относится мастоцитоз — онкологическое поражение костного мозга, которое часто выявляют и лечат, когда время уже упущено. Вместе с компанией «Новартис» разбираемся, что оно собой представляет, как появляется, каким бывает и как его правильно лечить.

При мастоцитозе повышается продукция тучных клеток (мастоцитов, одной из разновидностей лейкоцитов). Они выходят в кровь, накапливаются в соединительной ткани различных органов (диффузно или в виде агрегатов) и активируются. Эти клетки служат важным источником медиаторов воспаления и вазоактивных веществ, а также принимают участие в заживлении ран, образовании новых сосудов и аллергических реакциях.

Мастоцитоз встречается редко — по разным источникам, от одного случая на 8000–20000 жителей Земли, независимо от пола и этнической принадлежности. Реальная распространенность может быть выше из-за недостаточной или неверной диагностики. Примерно в 65 процентах случаев заболевание развивается у детей, хотя может возникнуть в любом возрасте. Мастоцитоз может проявляться в кожной и системной формах. Кожная встречается значительно чаще, особенно у детей (около 90 процентов всех случаев).

Впервые кожные проявления мастоцитоза описали британские исследователи Эдуард Неттлшип (Edward Nettleship) и Уоррен Тэй (Warren Tay) в 1869 году. Спустя девять лет А. Сэнгстер (А. Sangster) назвал эти проявления пигментной крапивницей.

Еще через год знаменитый немецкий иммунолог, бактериолог и химик Пауль Эрлих (Paul Ehrlich) открыл тучные клетки. А в 1887 году его соотечественник и тезка Унна (Paul Unna) на основании клинических и гистологических данных представил подробное описание заболевания.

В 1936 году француз Альбер Сезари (Albert Sézary) и соавторы предложили термин «мастоцитоз», популяризированный в 1953 году Робером Дегосом (Robert Degos). Через 13 лет после публикации Сезари Дж. М. Эллис (J. M. Ellis) впервые описал системную форму заболевания. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) утвердила терминологию, классификацию и диагностические критерии мастоцитоза лишь в 2001 году.

В следующем параграфе — подробное описание того, что происходит в организме больного с биологической точки зрения. Если вам интересно узнать, как заметить это заболевание и что, кроме алкоголя и острой пищи, может проявить симптомы, листайте сразу до подзаголовка «Системная диагностика»

.

Что происходит в организме больного

Несмотря на относительно длительную историю исследований мастоцитоза, механизмы его возникновения и развития пока изучены не полностью. Однако с совершенствованием диагностических методик появляются все новые данные по этому вопросу.

Почти всегда причиной развития мастоцитоза становится точечная мутация гена, кодирующего протоонкогенную рецепторную тирозинкиназу c-kit (CD117, SCFR), которая связывается с фактором стволовых клеток (SCF). Говоря простым языком, более активный рецептор на поверхности мастоцитов и их предшественников в костном мозге вызывает бесконтрольный усиленный рост и созревание этого типа клеток.

Наиболее часто (более 80–95 процентов пациентов с системным мастоцитозом) встречается мутация D816V, однако заболевание могут вызвать и другие полиморфизмы c-kit; на данный момент их известно около 20. Свой вклад в развитие различных форм мастоцитоза и их тяжесть могут вносить и сопутствующие мутации других генов, таких как TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, CBL, NRAS, KRAS и другие. В подавляющем большинстве случаев такие генетические дефекты возникают в соматических (неполовых) клетках после зачатия, поэтому отсутствуют у родственников и не передаются потомству. В единичных случаях заболевание имеет семейную природу и наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть человек с одной дефектной копией гена передаст его ребенку с вероятностью 50 процентов.

Мастоциты с подобными мутациями (перерожденные, неопластические) помимо «родных» мембранных белков — триптазы тучных клеток (MCT) и CD117 — зачастую экспрессируют несвойственные для себя CD25, CD2 и, реже, CD30, CD33, CD52 и/или CD123. Обнаружение этих белков способствует диагностике заболевания. Кроме того, измененные клетки синтезируют поверхностные антигены лекарственной устойчивости, такие как CD47, CD243 и CD274, которые могут стать мишенями для новых препаратов

Дальнейший сценарий, как следует из определения мастоцитоза, очевиден: бесконтрольно размножающиеся клетки выходят в кровь и накапливаются в различных органах. Там они выделяют вазоактивные вещества и медиаторы воспаления: гистамин, гепарин, простагландины, лейкотриены, фактор некроза опухолей α и многие другие, вызывая повреждение тканей. Свой вклад в нарушение функции органов вносит и сдавление накопившимися мастоцитами.

При более распространенной кожной форме их «вторжение» ограничено кожей, что уже достаточно неприятно. При гораздо более редкой, тяжелой и сложной для диагностики системной форме неопластические тучные клетки накапливаются вне кожи, хотя обычно затрагивают и ее. Эта форма часто «маскируется» под кожную или болезни отдельных органов. Поэтому рассмотрим системный мастоцитоз подробнее.

Системная диагностика

Наиболее часто системный мастоцитоз поражает кожу (проявления схожи с кожной формой) и желудочно-кишечный тракт (воспаление; нарушения пищеварения, функции печени и поджелудочной железы). Реже — сердце (тахикардия, сердцебиение, гипотония), легкие (одышка, астмоподобный синдром), нервную систему (когнитивные расстройства, нарушения концентрации внимания и кратковременной памяти, головная боль, депрессия) и кости (остеопороз и переломы). Также может снижаться количество лейкоцитов в периферической крови, что приводит к ослаблению иммунитета и, как следствие, частым инфекциям.

Эти проявления могут возникать в любом сочетании в зависимости от поражения конкретных органов и систем. Пусковыми факторами появления симптомов могут служить разные вещи, наиболее часто это раздражение кожи, физические нагрузки, алкоголь или острая пища, укусы насекомых и некоторые лекарства.

Диагностика системного мастоцитоза основывается на подробном опросе. Он нужен, чтобы выявить симптомы. Здесь крайне важно внимание пациента к своему телу и самочувствию — оно поможет вовремя заподозрить, что что-то идет не так, и содержательно рассказать об этом специалисту.

Инструментальные методы чаще всего включают биопсию костного мозга и органов-мишеней (при подозрении на их поражение) для поиска агломератов мастоцитов и определения морфологии этих клеток. Анализ биоптата может включать иммуногистохимическое исследование для изучения экспрессии специфических поверхностных белков (CD25, CD2 и других).

Также весьма информативны молекулярные методы диагностики: секвенирование в реальном времени и различные модификации полимеразной цепной реакции. С их помощью определяют мутации, приводящие к развитию заболевания и определяющие тяжесть его течения.

Биохимический анализ крови помогает выявить повышенный уровень триптазы, характерный для системного мастоцитоза, а также маркеры поражения органов (например, увеличение концентрации печеночных ферментов). При общем анализе крови можно увидеть большое число тучных клеток, в том числе измененной формы, и снижение концентрации других форменных элементов.

Оценить поражение органов-мишеней помогают лучевые методы (ультразвуковое исследование, рентгенография, компьютерная и магниторезонансная томографии) и эндоскопия (с биопсией или без нее)

Усугубляет проблему диагностики то, насколько сильно отличаются разные формы системного мастоцитоза. Подробнее о них читайте в следующем параграфе.

Форма форме рознь

Перечисленные критерии позволяют поставить диагноз, однако отдельные формы системного мастоцитоза имеют свои специфические особенности.

Вялотекущие формы системного мастоцитоза встречаются чаще всего, протекают относительно легко и прогрессируют медленно. Индолентная отличается лишь сравнительно меньшим поражением органов. Для этих форм характерны кожные симптомы, сопутствующих гематологических заболеваний нет.

Системный мастоцитоз, ассоциированный с гематологическим заболеванием (примерно 20 процентов всех случаев), в дополнение к общим диагностическим критериям имеет признаки пролиферативного или диспластического поражения костного мозга. Протекает тяжелее и развивается быстрее вялотекущих форм. Поражения кожи встречаются редко.

Агрессивный системный мастоцитоз наблюдается редко, протекает тяжело с поражением многих органов и систем, прогрессирует быстро. Кожные проявления, как правило, отсутствуют.

Лейкемия тучных клеток — наиболее редкая и злокачественная форма системного мастоцитоза. Характерно большое содержание незрелых тучных клеток в костном мозге (более 20 процентов) и периферической крови (более 10 процентов при лейкемическом варианте и менее — при алейкемическом).

Лечиться эффективно

Радикального лечения системного мастоцитоза, к сожалению, пока не существует, однако имеющиеся методы могут значительно улучшить самочувствие и замедлить течение болезни. Терапия разделяется на симптоматическую (устраняет отдельные проявления заболевания) и циторедуктивную (снижает количество неопластических тучных клеток). Выбор отдельных препаратов зависит от конкретной формы заболевания и его тяжести.

Редко, в случае неэффективности перечисленных методов терапии, прибегают к трансплантации донорского костного мозга. Для этого подбирают подходящего донора, уничтожают собственный костный мозг пациента химиотерапевтическими препаратами (иногда с добавлением лучевой терапии) и замещают его нормально функционирующими донорскими клетками, не содержащими мутаций.

Лечением всех форм мастоцитоза занимаются гематологи, а в идеале — онкогематологи. Именно к ним следует обращаться при подозрительных симптомах, описанных выше. При этом большинство людей с системным мастоцитозом идут к терапевтам и долго и безуспешно борются с отдельными проявлениями, так и не получив правильный диагноз.

Найти хорошего специалиста проще всего в крупных гематологических центрах и клиниках; помочь в этом могут люди, уже прошедшие лечение, и пациентские организации. Нелишним будет и узнать «второе мнение» — посетить нескольких специалистов и выслушать их рекомендации.

При правильном лечении пациенты с вялотекущими формами системного мастоцитоза обычно живут не меньше тех, кто не страдает этим заболеванием. При более агрессивных формах заболевания продолжительность жизни и ее качество зависят от степени поражения органов; того, как быстро человек обратился к врачу и получил правильный диагноз; эффективности лечения и компетентности лечащего врача.

Если все сложится лучшим образом, «тучные невзгоды» не помешают прожить долгую и полноценную жизнь. Но тут важно упомянуть, что главный фактор, который позволяет спасти жизнь и повысить ее качество, — внимание самого пациента к своему телу и небоязнь выяснить, что с ним происходит, если назначенное лечение не помогает.

Олег Лищук

198535/HEMA/media/04.21/1 N+1