Химики вырезали углерод из шестичленного гетероцикла

Американские химики разработали фотохимическую реакцию, с помощью которой можно превращать шестичленные азотные гетероциклы в пятичленные. Замещенные N-оксиды хинолинов в две стадии превратились в замещенные индолы. Такая реакция позволит упростить синтез биологически активных соединений, пишут ученые в Science.

Когда химики тестируют вещества на биологическую активность, им часто приходится получать десятки похожих молекул. Небольшое изменение в углеродном скелете молекулы может привести к повышению биологической активности. Поэтому химики планируют синтез так, чтобы некоторые фрагменты было удобно варьировать. В этом, например, сильно помогают реакции кросс-сочетания: одну бороновую кислоту можно ввести в реакцию с разными галогенидами и получить несколько похожих соединений.

Но варьировать заместители в молекуле намного проще, чем изменить ее основной углеродный скелет. Часто он состоит из устойчивых ароматических фрагментов, которые получаются на ранней стадии синтеза. И если вдруг оказывается, что один ароматический фрагмент подходит для биологических испытаний больше, чем другой, ученым приходится проводить синтез с самого начала.

Чтобы изменять скелет молекулы стало легче, химики под руководством Марка Левина (Mark D. Levin) из Чикагского университета занялись разработкой реакций, с помощью которых из ароматических гетероциклов можно удалять отдельные атомы. Такие реакции позволяют превращать одни гетероциклы в другие на поздних стадиях синтеза, при этом не нужно начинать синтез заново.

Химикам было известно, что N-оксиды хинолинов могут под действием света ртутной лампы перегруппировываться в неустойчивые бензокcазепины, а те, в свою очередь, превращаться в индолы под действием кислоты. Но проблема заключалась в том, что фотохимическая перегруппировка работает далеко не для всех хинолинов и чаще всего приводит к трудно разделяемой смеси продуктов.

Ученые предположили, что если облучать реакционную смесь светом с определенной длиной волны, перегруппировка будет проходить более чисто. Они взяли раствор N-оксида 2-метилхинолина в бензоле и облучали его светом с длиной волны 395 нанометров. Через пять часов реакции выход бензоксазепина составил 91 процент. Когда в реакционную смесь добавили трифторуксусную кислоту, с выходом 78 процентов получился N-ацетилиндол, как и ожидали ученые.

Чтобы показать, какие хинолины можно использовать в реакции, химики протестировали 39 разных субстратов. Оказалось, что реакция чувствительна к заместителю во втором положении хинолина: гетероатомы и третичные алкильные фрагменты в этом положении не позволили получить нужные продукты. Большая часть других замещенных хинолинов успешно превратилась в соответствующие индолы.

Далее химики показали, что их реакцию можно проводить в проточном реакторе, используя граммовые загрузки реагентов. Так, 2-фенил-3-метилхинолин превратился в один грамм замещенного индола за 30 минут с выходом в 77 процентов.

В результате авторам удалось подобрать условия, в которых ароматические хинолины превращались в индолы. Вместе с уже известными способами введения и удаления атомов, новый метод позволяет легко изменять основной скелет молекулы. Это химики показали на примере 2-фенил-3-метилхинолина, из которого с помощью удаления двух атомов углерода и введения атомов углерода и азота удалось получить хинолин с другим порядком заместителей, два различных индола и 3-фенилциннолин.

Ранее мы рассказывали о другой фотохимической реакции, которая позволила вводить радиоактивный изотоп фтора ¹⁸F в электронодонорные ароматические кольца.

Михаил Бойм