Цветовую слепоту связали с поломкой системы контроля качества белков
Международная группа ученых во главе с Сюзанной Коль (Susanne Kohl) из Тюбингенского университета смогла выявить еще один ген, чье повреждение вызывает полную цветовую слепоту. Им оказался
, кодирующий одноименный фактор транскрипции.
является одним из ключевых регуляторов системы контроля качества белков в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР). Работа
в
, а с ее кратким изложением можно
на сайте Колумбийского университета (США).
Ахроматопсия – болезнь, при которой в глазу отсутствуют нормально работающие колбочки и световые волны любой длины воспринимаются как градации серого. Она сопровождается болезненной чувствительностью к свету и сниженной остротой зрения при ярком дневном свете.
Исследователи провели секвенирование 18 больных ахроматопсией, принадлежавших к десяти разным семьям. У всех 18 обследованных нечувствительность к цвету сопровождалась гипоплазией (недоразвитием) желтого пятна сетчатки глаза и нарушением работы колбочек.
В результате секвенирования было выявлено шесть гомозиготных и две составные гетерозиготные мутации ATF6 (активирующего транскрипционного фактора-6). Все эти мутации вели к резкому снижению транскрипционной активности данного гена.
В норме активность ATF6 является ответом на клеточный стресс, вызываемый накоплением в ЭПР неправильно свернутых или поврежденных белков. Их избыток приводит к частичному протеолизу ATF6 (это трансмембранный белок) и его цитоплазматическая часть направляется в ядро, активируя там транскрипцию набора стрессовых генов. Большая часть из них — это ЭПР-специфичные шапероны, то есть белки, помогающие другим белкам правильно сворачиваться. Действует ATF6 через специальный нуклеотидный мотив, который содержится в промоторах таких стрессовых генов и называется ERSE (ER stress response element). У носителей мутации в гене ATF6 транскрипционная активность соответствующего белка в клетках была резко сниженной. В результате этого они не могли адекватно ответить на стресс, вызванный накоплением поврежденных белков в ЭПР. Почему это проявлялось прежде всего в клетках сетчатки (а не в других тканях) до конца не ясно, но, скорее всего это связано со сворачиванием светочувствительного белка родопсина, который также является трансмембранным белком и находится на модифицированном ЭПР палочек и колбочек.
Чтобы удостовериться в том, что именно этот ген являлся причиной цветовой слепоты у 18 обследованных, ученые провели сравнение сетчаток мышей с нормальным и дефектным ATF6. Выяснилось, что до 90 дней развитие сетчатки у тех и других шло сходным образом. Однако по мере старения животные с мутантным ATF6 демонстрировали дисфункцию колбочек, отвечающих за цветовое зрение.
По словам авторов статьи, мутация в ATF6 отвечает примерно за один процент от всех заболеваний ахроматопсией, то есть за каждого сотого больного ею. Всего этим заболеванием страдает примерно один человек на 30 000.
Как отмечают ученые, понимание того, какой именно ген отвечает за цветовую слепоту для каждого конкретного больного в теории позволяет разработать соответствующую генную терапию. Начиная с 2007 года лабораторным мышам и собакам в целой серии опытов удавалось вернуть цветовое зрение с помощью генной терапии, особенно эффективной для молодых животных. Кроме того, существует ряд лекарств, одобренных FDA и способных усилить интенсивность сигналов, отвечающих за клеточный ответ неправильное свертывание белков. Их использование также способно помочь больным полной цветовой слепотой.
Ранее в ходе предшествующих исследований другими научными группами было найдено еще пять генов, отвечающих за примерно половину зарегистрированных случаев полной цветовой слепоты. Группа Коль предполагает, что по мере секвенирования геномов других носителей заболевания, список генов, чьи мутации могут его вызвать, существенно удлинится.