Таблетки кетамина с замедленным высвобождением помогли при депрессии во II фазе испытаний

Австралийские, британские, новозеландские и тайваньские исследователи сообщили об успехе второй фазы клинических испытаний кетамина в таблетках с замедленным высвобождением при устойчивой к терапии депрессии. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Medicine.

Кетамин представляет собой диссоциативный препарат для внутривенного наркоза из группы антагонистов глутаматных NMDA-рецепторов. Даже однократная его доза производит выраженный эффект при тяжелой депрессии, в том числе подавление суицидальных мыслей, в силу чего он стал первым представителем так называемых быстрых антидепрессантов. В подавляющем большинстве исследований в этих целях используют рацемический кетамин для наркоза, который вводят внутривенно. В 2019 году FDA одобрило к применению при устойчивой депрессии назальный спрей его энантиомера эскетамина. При этом наиболее удобный путь назначения — пероральный — тестировали лишь в двух из 72 опубликованных рандомизированных клинических испытаний.

Новозеландская компания Douglas Pharmaceuticals разработала экспериментальный препарат кетамина R-107 в виде таблеток с замедленным (в течение примерно 10 часов) высвобождением. Биодоступность действующего вещества из них не превышает 20 процентов, однако после приема в крови наблюдается длительное и равномерное содержание его метаболита норкетамина, с которым связывают часть антидепрессивного эффекта, но не побочные явления в виде диссоциации, артериальной гипертензии и тахикардии.

Пол Глю (Paul Glue) из Университета Отаго с коллегами из Австралии, Великобритании, Новой Зеландии и Тайваня провел мультицентровые рандомизированные клинические испытания второй фазы BEDROC. В них принял участие 231 взрослый пациент с устойчивым к терапии (минимум двумя курсами разных антидепрессантов, в среднем 4,8) умеренным или тяжелым (20 и более балов по шкале MADRS, в среднем около 30) большим депрессивным расстройством. После предварительного обследования и консультирования каждому из них назначили насыщающий пятидневный курс R-107 в дозе 120 миллиграмм кетамина в день. Их состояние оценили через три дня после окончания курса.

К этому времени у 57,1 процента участников наступила ремиссия, а в целом у 168 из 231 пациента (72,7 процента) наблюдался ответ на лечение — снижение показателя MADRS на 12 и более баллов и его уменьшение по сравнению с исходным уровнем на 50 и более процентов. Эти пациенты продолжили участие в исследовании, остальных из него исключили. Оставшихся случайным образом разделили на примерно равные группы, которым под двойным слепым контролем назначили 30, 60, 120, 180 миллиграмм активного препарата или плацебо дважды в неделю на протяжении 12 недель, результаты оценивали на 13 неделе.

Снижение баллов MADRS по сравнению с плацебо наблюдалось во всех группах активного лечения, но недостаточно значимое при меньших дозах: p = 0,45; 0,785 и 0,083 при дозах 30, 60 и 120 миллиграмм соответственно. В группе, получавшей 180 миллиграмм препарата, снижение баллов MADRS по сравнению с плацебо было выраженным — на 6,1 (95-процентный доверительный интервал 1,0–11,6; p = 0,019). Наибольшее снижение наблюдалось у женщин (в среднем на 10,1 балла против 4,2 у мужчин), пациентов младше 65 лет (на 6,9 против −0,1 балла), принимавших другие антидепрессанты (на 6,5 против 2,5 балла) и с массой тела выше медианной (на 7,1 против 5,3 балла). Частота рецидивов заболевания была дозозависимой и составила от 70,6 процента в контрольной группе до 42,9 процента в основной с максимальной дозировкой.

Переносимость R-107 оценили как отличную: изменений артериального давления и лабораторных показателей при его приеме не было, седация и диссоциация наблюдались на минимальном уровне. Наиболее часто среди побочных эффектов встречались головная боль, головокружение и тревожность. На основании полученных результатов испытания признали успешными для R-107 в дозе 180 миллиграмм дважды в неделю.

Ранее шведские психиатры выяснили, что при лечении устойчивой депрессии электросудорожная терапия эффективнее кетамина, но этот препарат может служить хорошей альтернативой для тех, кому она не помогла или противопоказана. Их американские коллеги показали, что если ввести кетамин пациенту в состоянии хирургического наркоза, его эффект будет неотличим от плацебо, причем и то, и другое уменьшит симптомы тяжелой депрессии.