Поражение нервной системы при синдроме Дауна сравнили с прионной инфекцией

Врачи и нейробиологи из США выделили из мозга людей с синдромом Дауна тау-белок и бета-амилоид – белки, отвечающие за развитие болезни Альцгеймера. Согласно данным, опубликованным в виде статьи в Proceedings of The National Academy of Sciences, при двух состояниях белки ведут себя сходным образом, как прионы. Общие звенья патогенеза двух состояний позволят разрабатывать единые клинические подходы.

Для людей с синдромом Дауна характерны нейрокогнитивные нарушения, возникающие зачастую в молодом возрасте. В последние десятилетия в развитых странах улучшилась их социализация, а продолжительность жизни выросла. На этом фоне появились довольно обширные данные, показывающие сродство между изменениями ЦНС при синдроме Дауна и болезнью Альцгеймера. По данным патологоанатомических исследований, у большинства людей с синдромом Дауна в ЦНС обнаруживаются патогистологическая картина, похожая на изменения при болезни Альцгеймера.

Предполагают, что сродство двух состояний имеет генетическую подоплеку. Ген, кодирующий бета-амилоид, APP, закодирован в 21 хромосоме. Один из его продуктов, A-бета-42-пептид, важен для патогенеза болезни Альцгеймера, и на него смотрят как на потенциальную мишень для терапии (правда, клинические испытания проходят с переменным успехом).

При синдроме Дауна количество копий гена APP увеличено вместе с дополнительной 21-й хромосомой. Синтез белка-предшественника бета-амилоида при этом повышен, и амилоидные бляшки образуются легче. К тому же есть описания пациентов с частичной трисомией по 21 хромосоме, не затрагивающей ген APP. Их уровень когнитивных функций близок к таковому у нейротипичных людей.

Врачи и нейробиологи во главе со Стэнли Прузинером (Stanley Prusiner) из Университета Калифорнии в Сан-Франциско решили сравнить активность тау-белка и А-бета-42-пептида при синдроме Дауна и при болезни Альцгеймера. Их рабочая гипотеза заключалась в том, что в основе нейрокогнитивных нарушений в обоих случаях лежит общий механизм – формирование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Следовательно, на уровне отдельных звеньев патогенеза оба состояния должны вести себя как прионные инфекции, не передающиеся от человека к человеку.

Ученые решили искусственно заразить клеточные культуры белками, взятыми из нервной системы пациентов, умерших от естественных причин. Исследователи взяли образцы коры больших полушарий 28 человек с синдромом Дауна (средний возраст 51 год), 26 человек с семейной генетически верифицированной болезнью Альцгеймера с ранним началом (средний возраст 58 лет) и 17 пациентов со спорадической болезнью Альцгеймера (средний возраст 70 лет). Помимо них были изучены две нейротипические контрольные группы со средним возрастом 48 и 67 лет.

Из образцов мозга были выделены тау-белок и А-бета-42-пептид, после чего они их проинкубировали с культурами двух клеточных линий человека. Каждая из линий вырабатывала один из двух белков с прикрепленной к нему флуоресцентной меткой. Если в результате «инфицирования» образовывались белковые агрегаты, то возникала флуоресценция. По ее интенсивности ученые могли оценить количество агрегатов, а, значит, и количество прионов в образце нервной ткани.

Почти все образцы, полученные от людей с синдромом Дауна, содержали А-бета-42-пептид – даже образцы, взятые от молодых пациентов с минимальными гистологическими изменениями. Прионная активность двух белков коррелировала между собой (R² = 0,2474; P = 0,0071).

При обоих вариантах болезни Альцгеймера уровень «неправильно собранного» тау-белка тоже коррелировал с уровнем бета-амилоида (R² = 0,3453, P < 0,0001), но были и различия между заболеваниями. В образцах от людей синдромом Дауна активность обоих белков росла с возрастом. При болезни Альцгеймера, наоборот, наивысшая активность была отмечена среди пациентов с ранним началом болезни.

Авторы исследования подтвердили, что у нейрокогнитивных нарушений при синдроме Дауна и болезни Альцгеймера есть общие звенья нейропатогенеза. И хотя о высоком уровне бета-амилоида при синдроме Дауна было известно и раньше, группа доктора Прузинера впервые показала, что в обоих случаях молекулы ведут себя одинаково - как при прионных инфекциях.

Точка в изучении когнитивных нарушений при синдроме Дауна не поставлена. Ведь их патогенез сложен и связан, например, с нарушениями миелинизации в ЦНС и нарушениями ее развития под действием половых гормонов (об их коррекции в эксперименте на мышах мы рассказывали). Впрочем, и с ролью бета-амилоида при болезни Альцгеймера не все ясно, ведь само заболевание довольно гетерогенно (к примеру, в возникновении спорадических ранних случаев важную роль играет воспаление). Тем не менее бета-амилоидная теория нейродегенерации при синдроме Дауна уже получает клиническое приложение. В этом году начались испытания вакцины против токсичных форм бета-амилоида при синдроме Дауна. Правда, их результаты, видимо, появятся не раньше 2026 года.

Профилактика и своевременное выявление хромосомных аномалий не менее важны, чем лечение заболеваний. В этом году за создание метода неинвазивного скрининга синдром Дауна была вручена премия Ласкера.