Инъекции гормона гипоталамуса, отвечающего за развитие половых органов и обычно применяемого против бесплодия, оказались способны повысить когнитивные показатели у людей с синдромом Дауна. Это выяснили европейские ученые, которые провели исследование на семи молодых мужчинах. Через полгода жизни с гормональной помпой участники испытания получили более высокие баллы в разных когнитивных тестах — и при этом не испытали побочных эффектов. Работа опубликована в журнале Science.
Синдром Дауна — одна из самых распространенных хромосомных аномалий. Поскольку 21-я хромосома — самая маленькая среди неполовых, ее лишняя копия наносит наименьший вред, а ее носители часто доживают до зрелого возраста. Тем не менее, эффекты от дополнительной хромосомы они испытывают на самых разных уровнях: в том числе, у них часто снижены когнитивные способности, постепенно исчезает обоняние, а у мужчин возникают проблемы с половым созреванием.
В попытках придумать способ справиться с первым симптомом (то есть восстановить когнитивные функции) группа исследователей из Франции, Швейцарии, Германии и Испании под руководством Винсена Прево (Vincent Prevot) из Университета Лилля заметила, что вторые два симптома — проблемы с обонянием и созреванием — напоминают еще одну генетическую болезнь, синдром Каллмана.
Пациенты с таким синдромом тоже страдают от этих двух проблем, но, что важнее, в их случае известна причина: у них, по разным генетическим причинам, выделяется недостаточно гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Это гормон гипоталамуса, который действует на гипофиз, заставляя его выделять свои гонадотропные гормоны — а они, в свою очередь, уже отвечают за работу половых желез. Поэтому ученые предположили, что при синдроме Дауна ГнРГ мог бы не только решить проблемы с обонянием и половым развитием, но и повлиять на когнитивные способности.
Проверять эту идею ученые взялись сначала на мышиной модели — линии Ts65Dn. Эти животные несут в своих клетках дополнительную усеченную копию хромосомы 16, которая гомологична человеческой хромосоме 21. Поэтому у них воспроизводятся многие черты, характерные для людей с синдромом Дауна, в том числе когнитивные отличия от нейротипичных сородичей.
Исследователи проверили, что с возрастом мыши Ts65Dn действительно начинают хуже распознавать как запахи, так и визуальные образы. К тому же, раньше уже было известно, что самки таких мышей менее плодовиты, чем обычные животные, а самцы и вовсе бесплодны. Авторы работы проверили, что происходит с ГнРГ в их мозге: они окрасили нейроны в гипоталамусе антителами к этому гормону и заметили, что с возрастом таких нейронов становится почти в два раза меньше, чем у контрольных мышей.
Тогда ученые попробовали восстановить выделение ГнРГ в мозге мышей. Они уже знали, что оно регулируется целым рядом разных микроРНК и проверили, как те экспрессируются у животных линии Ts65Dn. Оказалось, что сильнее всего по сравнению с контролем «проседают» микроРНК семейства miR-200. После этого исследователи ввели в мозг мышам вирусный вектор с miR-200b — и обнаружили, что он восстановил у животных как обоняние, так и распознавание визуальных образов.
На следующем этапе авторы работы проверили, что виноват именно ГнРГ. Для начала ученые ввели в мозг Ts65Dn-мышам клетки обычных новорожденных животных — и этого оказалось достаточно, чтобы вернуть когнитивные показатели на уровень контрольных. Тогда они повторили эксперимент — но теперь вводили клетки модифицированных мышей, которые производят ГнРГ, но не выделяют его. И никакого изменения после такой инъекции не заметили. Значит, заключили они, дело именно в самом гормоне.
После этого исследователи решили вводить мышам уже непосредственно рилизинг-гормон. Поскольку в обычных физиологических условиях гипоталамус выделяет его не равномерно, а с определенной периодичностью, мышам не вводили его уколами, а вшили под кожу небольшие помпы. В помпы закачали Лютрелеф — препарат, который врачи используют при лечении бесплодия и который представляет собой чистый ГнРГ. Одной группе животных досталась обычная помпа, которая постоянно выделяла гормон. А другой группе имплантировали программируемую помпу, которая выбрасывала ГнРГ отдельными пиками по 10 минут каждые 3 часа.
Оказалось, что постоянное вливание ГнРГ в кровь не помогает вернуть никакие способности, а вот импульсное — наоборот, позволяет вернуть результаты тестов на обоняние и распознавание объектов на уровень контроля.
Тогда ученые попробовали повторить этот эксперимент на людях. Они отобрали семерых добровольцев — мужчин с синдромом Дауна, возрастом около 26 лет и нарушениями обоняния. У всех у них также были снижены баллы по Монреальской Когнитивной Шкале, а у четверых — еще и вербальное распознавание. Все они получили помпу с ГнРГ на полгода и перенесли терапию хорошо, без побочных эффектов.
Через шесть месяцев шестеро из семерых получили более высокие баллы по когнитивной шкале, и некоторые улучшили свой результат почти в два раза. Их обоняние не изменилось, но исследователи заметили у некоторых участников улучшения в зрительно-пространственных функциях, внимании (p < 0,01), эпизодической памяти (p = 0,15) и вербальном восприятии (p = 0,08). А на фМРТ они обнаружили изменения в связности в некоторых областях мозга — через полгода участники испытания стали меньше отличаться по этим параметрам от нейротипичных контролей.
Таким образом, ученые подтвердили, что препарат от бесплодия способен компенсировать потерю ГнРГ в мозге людей с синдромом Дауна и частично восстановить их когнитивные функции. Дальше они надеются запустить более широкое клиническое испытание, чтобы получить более надежные результаты — не на такой маленькой выборке. Кроме того, они предполагают, что их метод может быть полезен и пациентам с болезнью Альцгеймера, поскольку у этого заболевания немало общего с синдромом Дауна: как на уровне работы отдельных генов, так и на уровне повреждения тканей мозга.
О том, какие еще методы лечения ученые пробовали применить к синдрому Дауна, читайте в нашем тексте «Вверх по лестнице, ведущей вниз». А о других заболеваниях, связанных с неправильным количеством хромосом в геноме, можно узнать, пройдя наш тест «На одну хромосому больше».
Полина Лосева
Однако точный диагноз эксперты установят позже
Американский подросток скончался после того, как съел одну чипсину, посыпанную специями из двух самых острых перцев — каролинского жнеца и Naga Viper. Как сообщает издание The New York Times, ссылаясь на слова матери погибшего, она забрала его из школы, поскольку он жаловался на боль в животе. 14-летний мальчик рассказал, что съел одну чипсину из тортильи от компании Amplify Snack Brands. Мать отвезла сына домой, но примерно через два часа он потерял сознание. Его экстренно доставили в больницу, где он скончался. Женщина сообщила, что у ребенка не было никаких сопутствующих хронических заболеваний. Результатов судебно-медицинской экспертизы придется ждать около трех месяцев, однако мать ребенка уверена, что причиной смерти стала очень острая чипсина.