Инъекции гормона повысили когнитивные показатели при синдроме Дауна

Инъекции гормона гипоталамуса, отвечающего за развитие половых органов и обычно применяемого против бесплодия, оказались способны повысить когнитивные показатели у людей с синдромом Дауна. Это выяснили европейские ученые, которые провели исследование на семи молодых мужчинах. Через полгода жизни с гормональной помпой участники испытания получили более высокие баллы в разных когнитивных тестах — и при этом не испытали побочных эффектов. Работа опубликована в журнале Science.

Синдром Дауна — одна из самых распространенных хромосомных аномалий. Поскольку 21-я хромосома — самая маленькая среди неполовых, ее лишняя копия наносит наименьший вред, а ее носители часто доживают до зрелого возраста. Тем не менее, эффекты от дополнительной хромосомы они испытывают на самых разных уровнях: в том числе, у них часто снижены когнитивные способности, постепенно исчезает обоняние, а у мужчин возникают проблемы с половым созреванием.

В попытках придумать способ справиться с первым симптомом (то есть восстановить когнитивные функции) группа исследователей из Франции, Швейцарии, Германии и Испании под руководством Винсена Прево (Vincent Prevot) из Университета Лилля заметила, что вторые два симптома — проблемы с обонянием и созреванием — напоминают еще одну генетическую болезнь, синдром Каллмана.

Пациенты с таким синдромом тоже страдают от этих двух проблем, но, что важнее, в их случае известна причина: у них, по разным генетическим причинам, выделяется недостаточно гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Это гормон гипоталамуса, который действует на гипофиз, заставляя его выделять свои гонадотропные гормоны — а они, в свою очередь, уже отвечают за работу половых желез. Поэтому ученые предположили, что при синдроме Дауна ГнРГ мог бы не только решить проблемы с обонянием и половым развитием, но и повлиять на когнитивные способности.

Проверять эту идею ученые взялись сначала на мышиной модели — линии Ts65Dn. Эти животные несут в своих клетках дополнительную усеченную копию хромосомы 16, которая гомологична человеческой хромосоме 21. Поэтому у них воспроизводятся многие черты, характерные для людей с синдромом Дауна, в том числе когнитивные отличия от нейротипичных сородичей.

Исследователи проверили, что с возрастом мыши Ts65Dn действительно начинают хуже распознавать как запахи, так и визуальные образы. К тому же, раньше уже было известно, что самки таких мышей менее плодовиты, чем обычные животные, а самцы и вовсе бесплодны. Авторы работы проверили, что происходит с ГнРГ в их мозге: они окрасили нейроны в гипоталамусе антителами к этому гормону и заметили, что с возрастом таких нейронов становится почти в два раза меньше, чем у контрольных мышей.

Тогда ученые попробовали восстановить выделение ГнРГ в мозге мышей. Они уже знали, что оно регулируется целым рядом разных микроРНК и проверили, как те экспрессируются у животных линии Ts65Dn. Оказалось, что сильнее всего по сравнению с контролем «проседают» микроРНК семейства miR-200. После этого исследователи ввели в мозг мышам вирусный вектор с miR-200b — и обнаружили, что он восстановил у животных как обоняние, так и распознавание визуальных образов.

На следующем этапе авторы работы проверили, что виноват именно ГнРГ. Для начала ученые ввели в мозг Ts65Dn-мышам клетки обычных новорожденных животных — и этого оказалось достаточно, чтобы вернуть когнитивные показатели на уровень контрольных. Тогда они повторили эксперимент — но теперь вводили клетки модифицированных мышей, которые производят ГнРГ, но не выделяют его. И никакого изменения после такой инъекции не заметили. Значит, заключили они, дело именно в самом гормоне.

После этого исследователи решили вводить мышам уже непосредственно рилизинг-гормон. Поскольку в обычных физиологических условиях гипоталамус выделяет его не равномерно, а с определенной периодичностью, мышам не вводили его уколами, а вшили под кожу небольшие помпы. В помпы закачали Лютрелеф — препарат, который врачи используют при лечении бесплодия и который представляет собой чистый ГнРГ. Одной группе животных досталась обычная помпа, которая постоянно выделяла гормон. А другой группе имплантировали программируемую помпу, которая выбрасывала ГнРГ отдельными пиками по 10 минут каждые 3 часа.

Оказалось, что постоянное вливание ГнРГ в кровь не помогает вернуть никакие способности, а вот импульсное — наоборот, позволяет вернуть результаты тестов на обоняние и распознавание объектов на уровень контроля.

Тогда ученые попробовали повторить этот эксперимент на людях. Они отобрали семерых добровольцев — мужчин с синдромом Дауна, возрастом около 26 лет и нарушениями обоняния. У всех у них также были снижены баллы по Монреальской Когнитивной Шкале, а у четверых — еще и вербальное распознавание. Все они получили помпу с ГнРГ на полгода и перенесли терапию хорошо, без побочных эффектов.

Через шесть месяцев шестеро из семерых получили более высокие баллы по когнитивной шкале, и некоторые улучшили свой результат почти в два раза. Их обоняние не изменилось, но исследователи заметили у некоторых участников улучшения в зрительно-пространственных функциях, внимании (p < 0,01), эпизодической памяти (p = 0,15) и вербальном восприятии (p = 0,08). А на фМРТ они обнаружили изменения в связности в некоторых областях мозга — через полгода участники испытания стали меньше отличаться по этим параметрам от нейротипичных контролей.

Таким образом, ученые подтвердили, что препарат от бесплодия способен компенсировать потерю ГнРГ в мозге людей с синдромом Дауна и частично восстановить их когнитивные функции. Дальше они надеются запустить более широкое клиническое испытание, чтобы получить более надежные результаты — не на такой маленькой выборке. Кроме того, они предполагают, что их метод может быть полезен и пациентам с болезнью Альцгеймера, поскольку у этого заболевания немало общего с синдромом Дауна: как на уровне работы отдельных генов, так и на уровне повреждения тканей мозга.

О том, какие еще методы лечения ученые пробовали применить к синдрому Дауна, читайте в нашем тексте «Вверх по лестнице, ведущей вниз». А о других заболеваниях, связанных с неправильным количеством хромосом в геноме, можно узнать, пройдя наш тест «На одну хромосому больше».

Полина Лосева