В мире сложных решений: почему у нас нет нового лекарства от болезни Альцгеймера

Человек, у которого сегодня диагностируют болезнь Альцгеймера, может получить рецепт на одно из четырех лекарств. Ни одно из них не имеет отношения к причине болезни и потому вылечить ее не может. Недавно американская компания Biogen запросила у регуляторных органов одобрение на пятое, принципиально новое лекарство, которое претендует на то, что наконец-то атакует не симптомы, а болезнь напрямую. Но и с ним все оказалось не так просто. Рассказываем, как американцы ищут ответ в условиях, когда клинические испытания дают противоположные результаты.

Выход нового лекарства на рынок редко означает, что проблема с болезнью решена раз и навсегда. Каждый раз, когда очередной Минздрав одобряет очередное средство от какой-нибудь болезни — будь это что-то рядовое, как простуда, или разрушительное, как рак — за кадром остаются долгие торги и подсчеты. Каким именно пациентам становится лучше? На какой стадии? В какой дозировке и при каком режиме приема? Между «доказательно эффективными» лекарствами и препаратами «без доказанной эффективности» — непрерывный спектр вариантов, на котором нет четкой границы. Каждый раз, когда мы признаем лекарство бесполезным, мы проводим эту границу заново. Каждый раз, когда мы называем лекарство действенным, мы держим в уме многочисленные «но».

Классический пример таких «но» — современные лекарства от болезни Альцгеймера. Из четырех одобренных в мире препаратов три призваны компенсировать работу уже погибших нейронов, а еще один пытается притормозить гибель новых. Ни одно из них не в силах спасти пациента, они могут разве что замедлить нейродегенерацию. Поэтому, хотя эти препараты и повышают качество жизни больного, к лечению самой по себе болезни они, по сути, отношения не имеют.

А больных со временем становится только больше. По мере того как средняя продолжительность жизни растет, а население развитых стран стареет, болезнь Альцгеймера начинает встречаться все чаще. Сейчас по всему миру от нее страдают по меньшей мере 50 миллионов человек — и современная медицина не может предложить им никакого ответа. Через 30 лет их станет уже 125 миллионов, и, строго говоря, неизвестно, будет ли дальше увеличиваться средняя продолжительность жизни, если Альцгеймер продолжит «подгрызать» верхнюю часть этого графика.

Мы заждались научного прорыва. Последнее из лекарств от Альцгеймера (то самое, которое тормозит гибель нервных клеток) появилось 17 лет назад — но и ему восторжествовать не удалось. Тот, кто сегодня сможет решить эту проблему, получит не только лавры победителя (а там, кто знает, может и до Нобелевской премии недалеко), но и огромную прибыль — все эти десятки миллионов людей «подсядут» на это лекарство со дня постановки диагноза и до конца жизни.

Поспешишь — FDA насмешишь

Ставки высоки, соблазн велик, и в 2019 году китайская компания Green Valley Pharmaceuticals объявила себя претендентом на лавры (мы подробно разбирали эту историю в тексте «Пятый лишний»). В отличие от своих предшественников, она попробовала подойти к проблеме с другого конца (во всех смыслах этого слова): ее препарат GV-971 должен был действовать не на мозг, а на кишечник. Подкармливая «правильных» бактерий-симбионтов и не поощряя «неправильных», лекарство должно было снизить количество выделяемых ими провоспалительных белков — под действием чего иммунные клетки мозга тоже должны были «успокоиться» и приглушить воспаление, которое считают одной из причин болезни Альцгеймера.

У GV-971, как оказалось, «но» было сразу несколько: сомнительная репутация компании-производителя, провалившаяся вторая фаза испытаний и подозрительные результаты третьей. Это, впрочем, не помешало китайским властям одобрить препарат для ограниченного применения и допустить его на рынок. Американские и европейские регуляторы выступили более скептично и разрешили Green Valley Pharmaceuticals разве что провести расширенную третью фазу испытаний — посмотрим, мол, что у вас получится на нашей территории. Результаты обещают не раньше 2024 года, поэтому пока лавры остаются вакантными.

Решение китайских властей выглядело поспешным, однако ставки в этой гонке столь высоки, что прибежать первым может оказаться важнее, чем честно пройти всю дистанцию. И им было с кем гоняться: в США осталась последняя из крупных фармацевтических компаний, которая еще не сошла с этой дистанции — Biogen.

Лекарство, которое пытается

Лекарство «Биогена», адуканумаб, работает по классическому принципу: это антитело к бета-амилоиду. Предполагается, что антитело будет налипать на агрегаты бета-амилоида в тканях и провоцировать иммунные клетки их уничтожать — тем самым очищая нервную ткань от внеклеточного мусора и давая шанс выжить окружающим нейронам. И хотя не все ученые согласны с тем, что это поможет, по крайней мере, нельзя обвинить это лекарство в том, что оно не связано с причиной болезни.

Когда GV-971 появился на рынке и в заголовках научных изданий, «Биоген» и адуканумаб переживали не лучшие времена. В начале 2019 года в самом разгаре были два крупных клинических испытания третьей фазы — EMERGE и ENGAGE — в которых участвовали 1638 и 1647 пациентов на ранней стадии болезни Альцгеймера.

Но уже в марте оба проекта пришлось остановить. На основе собранных к тому времени данных исследователи подсчитали, что едва ли лекарство окажется настолько эффективным, как они полагали, поэтому нет смысла рисковать здоровьем пациентов. Участники испытаний были возмущены, сотрудники «Биогена» — расстроены, акции компании просели, а аналитики похоронили надежду вылечить болезнь Альцгеймера классическими способами. А потом руководство Biogen передумало.

В октябре 2019, за месяц до попытки китайской компании срезать на финишном круге, представители Biogen заявили, что тщательно пересчитали данные обоих испытаний и нашли в них новые основания для оптимизма. Речь, конечно, шла не о стопроцентной эффективности и чудесном исцелении, но о значительном продвижении по шкале от бесполезных лекарств к действенным. Оказалось, что в рамках первого исследования, EMERGE, у пациентов действительно сократилось количество амилоидных агрегатов в мозге, а в области когнитивных способностей прогресс составил от 15 до 87 процентов (в зависимости от шкалы, по которой их измеряли).

А вот со вторым исследованием, ENGAGE, вышло куда сложнее. Хотя амилоида в мозге его участников со временем стало достоверно меньше, чем в группе плацебо, никакого отличия в том, что касается когнитивных способностей — внешних признаков нейродегенерации — обнаружить не удалось. Откуда взялось такое расхождение между двумя испытаниями, сложно сказать наверняка — особенно учитывая, что все расчеты делаются постфактум.

Например, согласно одной из гипотез, в выборку ENGAGE попало больше людей с быстро прогрессирующей болезнью. Не исключено, что в этом задействованы и другие механизмы, против которых адуканумаб бессилен, и тогда результаты этих пациентов будут сильно портить статистику. И действительно, если исключить таких людей из выборки, то результаты меняются только в одной из ветвей испытания ENGAGE. А значит, выборка и правда могла получиться неоднородной.

Наполовину хороший результат

Так или иначе, «Биоген» отправил заявку в FDA, и они вместе погрузились в пучины пересчета данных. На это ушел год — за который газеты успели забыть о китайском неслучившемся прорыве, FDA переключилась на контроль за лекарствами и вакцинами от коронавируса, а руководство «Биогена» завезло этот самый коронавирус на свой ежегодный саммит и вызвало вспышку из по меньшей мере 90 случаев. Но несмотря на эти препятствия, специальный комитет продолжал пересчитывать данные Biogen — и в начале ноября отчитался о плодах своих размышлений.

Плоды эти в кратком пересказе выглядят так: «Данные двух испытаний третьей фазы сильно расходятся друг с другом. Мы не знаем точно, что было тому причиной — неравноценные выборки, корректировка протокола в ходе испытаний или статистические выбросы — но считаем, что этого расхождения достаточно, чтобы рассматривать эти результаты независимо друг от друга». Иными словами, по мнению авторов этого отчета, итоги обоих испытаний равноценны и не влияют друг на друга. То есть сам факт провала адуканумаба в одном из исследований не принижает результат, полученный в ходе второго — который как раз позволяет считать лекарство эффективным.

Тем самым комитет FDA поставил собственное начальство перед вечным вопросом: как охарактеризовать стакан, в котором воды ровно половина? Можно ли считать, что препарат работает, если он действует строго в каждом втором испытании?

В случае с лекарствами эта дилемма не сводится к оптимистичному или пессимистичному взгляду на вещи. На этот вопрос не существует ответа, который бы устроил сразу всех. Если решить, что половины успешных испытаний лекарству недостаточно, чтобы перепрыгнуть планку эффективности, то миллионы людей останутся без единственного шанса на излечение. А что если хотя бы половине из них он действительно мог бы помочь? Что если, испробовав его на готовых на все миллионах, разработчики и врачи могли бы научиться лучше его применять и подобрать более эффективную дозировку?

Если же решить, что значимость успеха важнее, чем провала, и разрешить лекарство с сомнительной эффективностью, то, возможно, на первых порах недовольных найдется меньше — уж больно силен общественный запрос на победу над Альцгеймером — зато последствия могут оказаться куда серьезнее. Врачи начнут назначать препарат пациентам — а те будут подавать на них в суд за то, что он не работает. Пациенты начнут принимать это лекарство — и тем самым лишат себя шанса поучаствовать в клинических испытаниях новых, возможно, более эффективных методов терапии.

А если соотношение успехов и провалов не выровняется и потом, то FDA станет первой организацией, на которую обрушится критика за то, что она в неправильном месте провела грань между почти бесполезным и не вполне эффективным. Ровно это уже происходит с двумя генотерапевтическими лекарствами против спинальной мышечной атрофии (одно из которых, кстати, тоже производит «Биоген»). Через несколько лет после их выхода на рынок врачи и научное сообщество начали аккуратно намекать на то, что эти препараты, кажется, не так хорошо работают, как о них говорили. А поскольку стоят они дороже, чем любые другие лекарства на Земле (о том, почему это так, мы писали в блоге «Укол ценой два миллиона»), то эти претензии понятны — терапия спинальной мышечной атрофии может всерьез ударить по бюджету здравоохранения США. И учитывая, сколько пациентов с болезнью Альцгеймера сразу захотят получить новое лекарство «Биогена», если оно выйдет на рынок, можно предположить, что и за него общественность будет спрашивать с FDA с особой строгостью.

FDA оказалась перед лицом гораздо более серьезной задачи, чем та, которую решали год назад ее китайские коллеги. Одобрение GV-971, возможно, было важным событием для китайских пациентов, но не позволило препарату выйти за пределы страны. Зона влияния США и, следовательно, FDA гораздо шире — и одобрение лекарства в Штатах всерьез упрощает его признание по меньшей мере в Европе, где живет существенная часть платежеспособного стареющего населения, заинтересованного в лечении Альцгеймера.

Когда сложно сказать «нет»

Комитет FDA, который пересчитывал результаты за «Биоген», не обладает полномочиями принимать решение. Он лишь оценивает качество данных — и его оценка явно благоволила «Биогену» и его детищу: комитет согласился с компанией в том, что позитивный результат одного испытания остается таковым вне зависимости от того, что произошло в ходе другого.

Через несколько дней после публикации отчета его должны были обсудить на заседании внешних экспертов. И расклад голосов у них получился строго противоположным: 10 «против», лишь один «за».

Система сдержек и противовесов в очередной раз сработала. FDA получила два независимых ответа на вопрос, у которого нет хорошего решения. Тем не менее, и первый, и второй варианты служат не более чем рекомендациями. Окончательное решение FDA обещала вынести в марте — и ему придется быть соломоновым. Особенно если учесть, что такого рода историй будет еще немало.

Несколько дней назад еще одна компания, которая занимается терапией другого непобежденного заболевания — бокового амиотрофического склероза — заявила, что результаты ее клинических испытаний выглядят неутешительными лишь на первый взгляд. Но поскольку представители компании видят в них определенный потенциал, они, по стопам «Биогена», рассчитывают на поддержку FDA и основательный совместный пересчет данных.

Да и прямо сейчас FDA стоит перед необходимостью принять более срочное решение, чем по Альцгеймеру или бокового амиотрофическому склерозу. Компания «Пфайзер», которая первой подвела предварительные итоги испытаний своей антикоронавирусной вакцины, на днях сообщила, что уже готовит документы на регистрацию. 8-10 декабря FDA обещала вынести решение — но сделать это едва ли будет просто, учитывая, что данные испытаний еще нигде не опубликованы, а с момента вакцинации большинства участников еще не прошли установленные самой FDA два месяца, за которые исследователи должны убедиться в безопасности вакцины.

В случае с лекарством «Биогена» общественный запрос оказался достаточно силен, чтобы качнуть маятник в сторону положительного решения, а нестыковки в данных — достаточно серьезны, чтобы вернуть его на место. В ситуации с коронавирусной вакциной запрос гораздо выше, необходимость куда острее, а сроки уже поджимают. Хватит ли у FDA сил устоять, если результаты «Пфайзера» на поверку окажутся не так однозначны, как кажется по их пресс-релизам?