Вспышку острого гепатита у детей связали с «безопасным» вирусом и особенностями иммунитета

Две британских научных группы независимо друг от друга указали на возможную этиологию зафиксированной в Европе и США вспышки острого тяжелого гепатита у детей. По предварительным наблюдениям, развитие заболевания может быть связано с аденоассоциированным вирусом 2 серотипа и врожденными особенностями иммунитета. Как пишет журнал Science, препринты обеих работ поступили в ресурс medRxiv, один из них уже опубликован.

Обновление: в марте 2023 года эти статьи (1, 2) были опубликованы в журнале Nature наряду с работой американских исследователей, пришедших к аналогичным выводам.

Впервые о схожих случаях необъяснимого острого гепатита у детей от трех до пяти лет сообщили 31 марта 2022 года сотрудники Королевской детской больницы Глазго. Результаты анализов на все известные вирусные гепатиты оказались отрицательными, также были исключены аутоиммунные заболевания, врожденные аномалии и токсические поражения печени. По состоянию на 12 июля в 35 странах зарегистрировано более 1000 подобных пациентов в возрасте до 16 лет (большинство младше пяти лет), 46 из них потребовалась срочная трансплантация органа, как минимум 22 умерли.

Эксперты до сих пор не сходятся во мнении, считать ли это единой вспышкой заболевания, или имеют место какие-либо совпадения. Тем не менее, Всемирная организация здравоохранения 17 июня предложила минимальный набор критериев для сообщения о подобных случаях и сообщила, что следит за ситуацией и готовит эпидемиологическое расследование. В качестве возможных этиологических агентов изучают аденовирус 41 типа (обнаружен примерно у половины заболевших), SARS-CoV-2 (10–20 процентов заболевших) и их сочетание, но удовлетворительного объяснения это пока не дало.

Секвенирование ДНК биообразцов пациентов и ПЦР-анализ на почти 200 семейств вирусов, проведенные в Глазго под руководством Эммы Томсон (Emma Thomson) и Лондоне под руководством Джудит Бруэр (Judith Breuer), указали на то, что причиной наблюдаемых острых гепатитов может быть заражение аденоассоциированным вирусом 2 серотипа (AAV2) детей с определенной разновидностью человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) II класса — аллелью HLA-DRB1*04:01.

В частности, AAV2 обнаружили в крови и биоптатах печени (если их выполняли) у 24 из 25 пациентов с необъяснимым острым гепатитом, чего практически не наблюдалось у 158 членов контрольной группы, куда вошли схожие по возрасту здоровые дети, пациенты с аденовирусом 41 серотипа и нормальной функцией печени, а также с гепатитом другой этиологии. Заболеваемость ковидом в основной группе не отличалась от среднестатистической по региону в то время.

У 12 из 14 обследованных на это детей с необъяснимым гепатитом выявили генетический вариант HLA-DRB1*04:01, что значительно выше, чем в среднем среди британцев (около 11 процентов) и шотландских доноров крови (15,6 процента). Как отметила Бруэр, с учетом отсутствия видимых признаков активного размножения AAV2 в клетках печени пациентов, можно предположить, что этот вирус не повреждает гепатоциты напрямую, а, скорее, провоцирует у предрасположенных людей чрезмерный иммунный ответ, из-за которого и развивается заболевание. В пользу этой гипотезы свидетельствует и то, что HLA-DRB1*04:01 связан с повышенным риском некоторых аутоиммунных заболеваний.

Авторы пишут, что полученные результаты следует рассматривать как предварительные, указывающие на необходимость дальнейших эпидемиологических и молекулярно-биологических исследований. Сторонние эксперты, опрошенные Science, также отнеслись к ним настороженно. Сол Карпен (Saul Karpen) из Университета Эмори отметил небольшое число участников и отсутствие подтверждений причинно-следственной связи, а Эрик Кремер (Eric Kremer) из Института молекулярной генетики Монпелье заявил, что патогенность AAV2 «противоречит всему, что мы знали».

Аденоассоциированные вирусы из семейства парвовирусов могут встраиваться в геном хозяина, но не кодируют собственную ДНК-полимеразу и для размножения требуют суперинфекции вспомогательным вирусом, обычно из семейств адено- или герпесвирусов. Большинство людей заражаются ими до 10-летнего возраста и, как правило, остаются бессимптомными носителями. Из-за этого AAV считаются непатогенными и используются в качестве векторов для генной терапии, для этих целей различные их варианты создавали с помощью машинного обучения. Препарат с подобным вектором стал первым зарегистрированным в США геннотерапевтическим средством. Успешно прошли клинические испытания генной терапии гемофилии В, аналогичное лечение гемофилии А назвали эффективным и безопасным в долгосрочной перспективе. В то же время было показано, что AAV2 может играть роль в развитии одного из видов рака печени — гепатоцеллюлярной карциномы.

Олег Лищук