Суррогат надежды

Что одобряет FDA вместо лекарств от болезни Альцгеймера

Говорят, что Гиппократ рекомендовал коллегам лечить не болезнь, а больного. То есть не пытаться решить проблему вообще, а смотреть на конкретные симптомы у конкретного человека — и ему помогать. 7 июня 2021 года американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) нашло третий вариант. Оно одобрило лекарство, которое не лечит ни болезнь, ни симптомы. И сейчас готовится сделать это снова.

Это лекарство ждали очень давно — целых 113 лет, с тех самых пор, как скончалась Августа Детер, а Алоис Альцгеймер опубликовал историю ее болезни. За все это время мировая фармакология произвела на свет только четыре решения — но ни одна из этих таблеток не претендовала на то, чтобы называться лекарством от болезни Альцгеймера. Они лишь облегчали некоторые симптомы — подобно тому как большинство «лекарств» от простуды избавляют не от вирусов или бактерий, а только от заложенного носа или больной головы.

В 2019-м в Китае зарегистрировали было пятое средство (мы рассказывали о нем в тексте «Пятый лишний»). Но вопросов к нему оказалось слишком много, и больше нигде в мире оно не прижилось.

А лечить уж очень хотелось. С 1995 года на поиск лекарства от болезни Альцгеймера ушло больше сорока миллиардов долларов. Тем временем пациентов стало больше на двадцать миллионов — и для них у врачей нет ни рецептов, ни надежды.

И вот в 2020 году американская компания Biogen заявила, что у нее есть лекарство — правда, со сложной судьбой (о ней читайте в материале «В мире сложных решений»). Поначалу разработчики вообще решили, что их препарат адуканумаб провалился — за время клинических испытаний когнитивные функции пациентов стали примерно одинаково слабее в группах препарата и плацебо. Но оказалось, что если немного скорректировать выборку и убрать из нее людей со «слишком быстро прогрессирующей» болезнью, то лекарственный эффект начинает выглядеть статистически значимым. Вооружившись такой интерпретацией, разработчики решили убедить FDA, что их препарат можно одобрить.

Как выяснилось позже во время правительственного расследования, FDA и само было не прочь на все согласиться. Возможно, поэтому собственный комитет при регуляторе аргументы фармацевтов принял — и рекомендовал официально признать адуканумаб лекарством. Независимая комиссия, собранная из внешних экспертов, с этим не согласилась: 10 из 11 ее членов стояли на том, чтобы заявку отклонить.

Споры шли несколько месяцев, и у каждой стороны хватало убедительных аргументов. Сторонники адуканумаба говорили: лучше иметь недостоверно работающее лекарство, чем не иметь никакого вообще. Пусть у пациентов, которым сейчас можно обещать только постепенное угасание, будет хоть какой-нибудь шанс.

Противники предлагали заботиться о пациентах иначе. Те, кто готовы на непроверенное лечение, говорили они, могут пойти в клинические испытания других препаратов — вдруг какое-то из них действительно поможет? Такая лотерея гораздо честнее, чем торговля ложной надеждой.

Но надежда, пусть даже и ложная, умирает последней. И партия адуканумаба в битве при FDA победила.

Искусство подмены

Помимо скорректированного графика, у Biogen был еще один козырь. Разработчики предложили регулятору обратить внимание на количество бета-амилоидных бляшек в мозге пациентов. Это нерастворимые белковые агрегаты, которые — как считается — застревают в нервной ткани между клетками, рушат связи между ними и вызывают воспаление. В итоге нейроны постепенно погибают и начинается нейродегенерация. И вот этих амилоидных агрегатов у всех пациентов, принимавших адуканумаб, стало меньше на 59–71 процент по сравнению с группой плацебо.

Бета-амилоид — это, конечно, не симптом. Пациенты бета-амилоида в своих мозгах не чувствуют и ни на что такое не жалуются. Но Biogen использует его как суррогатную конечную точку — чтобы получить результат побыстрее. Если бы они хотели добиться обычного, полноценного одобрения от FDA, то в качестве конечной точки (то есть того, что измеряют на выходе) нужно было бы взять или выживаемость пациентов, или избавление от симптомов, или хотя бы положительную динамику по шкале когнитивных функций. Но излечения ждать очень долго, да и изменения происходят небыстро. Поэтому для тех, кому хочется поскорее вывести таблетку на рынок, у FDA есть другой вариант: обойтись суррогатом и пойти по процедуре ускоренной регистрации.

Этой системе уже тридцать лет — ее придумали во время первой вспышки ВИЧ, когда пациентов тоже было много, а лекарств не было никаких. От создателя кандидата в лекарства требуется предъявить любой суррогатный маркер — что угодно: концентрацию белка, количество каких-нибудь клеток или характеристику рентгеновского снимка — который может надежно предсказать ее течение. И если предсказательная сила маркера выглядит убедительно, а лекарство явно на него влияет — то препарат одобряют.

И заодно назначают срок, за который разработчикам нужно избавиться от суррогата — подтвердить, что от лекарства действительно есть клиническая польза и оно влияет на симптомы болезни. Или не подтвердить и отозвать его с рынка. Причем это скорее просьба, чем требование — лицензию никто автоматически не аннулирует. Принять волевое решение и запретить лекарство самостоятельно FDA, конечно, может, но это требует новых заседаний и бюрократических процедур и занимает немало времени.

Поначалу таким путем на рынок пропускали лекарства от очень долгих (типа нейродегенеративных) или очень опасных (например, онкологических) болезней. Но постепенно к ней стали прибегать производители препаратов и от «обычных» болезней — даже тех, от которых на рынке есть и другие таблетки, вроде гипертонии или подагры. Испытание с суррогатом дешевле обычного — и позволяет быстрее добраться до клиник и аптек.

Но суррогатные надежды сбываются нечасто. По подсчетам американского Института клинико-экономической экспертизы, из 286 ускоренно зарегистрированных препаратов только половина прошли проверку на практике и стали настоящими лекарствами. Еще пара десятков были отозваны. Остальные так и остаются надеждами — ни подтвержденными, ни опровергнутыми.

И дело здесь, кажется, не в тонкостях фармакологии, а в обычной небрежности. FDA, как правило, дает компаниям на подтверждающие испытания немало времени — адуканумабу, например, отвели 9 лет. И не особенно строго следит за исполнением наказа. Так в арсенале врачей оказываются и уверенные в себе таблетки, и неподтвержденные, и даже те, что в в реальной жизни провалились.

Так можно было?

Адуканумаб стал, конечно, не первым лекарством сомнительного качества, которое протиснулось в щелочку в стандартах FDA. До этого были и препараты с опасными побочными эффектами, и средство от миодистрофии Дюшенна, которое никого не вылечило. Но разочарование в таблетке от болезни Альцгеймера стало особенно громким.

В декабре 2021-го журнал Science внес одобрение этого лекарства в список главных провалов года, а журнал Nature назвал антигероем года Джанет Вудкок — исполняющую обязанности главы FDA. Может быть, дело в том, что ставки были слишком высоки. А может быть, в том, что FDA слишком демонстративно закрыла глаза на отсутствие клинического эффекта. Или в том, что надежда, которую рассчитывала монетизировать компания Biogen, оказалась уж очень призрачной.

Первыми в своем неверии расписались трое членов той самой внешней комиссии FDA, которая не рекомендовала называть адуканумаб лекарством. Эксперты вышли из состава комиссии через пару дней после одобрения препарата в знак протеста. Решение регулятора, заявили они, обесценивает их работу — которая заключается в «защите уязвимых пациентов и их семей не только от сомнительных лекарств, но и от ложных надежд».

Вторыми выступили врачи сразу нескольких американских клиник. Почитав отчеты Biogen, они пришли к выводу, что сомневаются не только в эффективности, но и в безопасности препарата. Поэтому лечить адуканумабом своих пациентов они не будут.

А следом за медиками заговорил и рынок: частные страховые компании отказались оплачивать новый препарат для своих клиентов. Даже государство не осталось в стороне: представители Medicare — госпрограммы медицинского страхования пенсионеров — сообщили, что оплатят лечение адуканумабом только тем, получает его в рамках клинических испытаний. А самостоятельно лечиться одобренным препаратом позволить себе могут лишь немногие — за годовой курс Biogen запросил 56 тысяч долларов.

О пациентах, ради которых это все начиналось, как будто забыли. Им показали надежду издалека, но не дали возможности подойти поближе. А после решения государственных страховщиков Biogen начал потихоньку сворачивать работу над адуканумабом. Пациентам, которые его уже получают, обещали выдавать лекарство бесплатно, но отдел продаж закрыли, а набирать людей в новые клинические испытания перестали. Работает ли препарат на самом деле, никто так и не узнал.

Попытка проскочить на рынок поскорее, таким образом, обернулась катастрофой — не помогла спасти пациентов, зато приблизила конец лекарства. Это могло бы стать наглядным примером того, как не нужно подходить к созданию таблетки-блокбастера.

Но прецедент уже был создан — и у дверей FDA сразу же выстроилась очередь из суррогатно эффективных претендентов на одобрение.

Первым в нее встал препарат AMX0035 от бокового амиотрофического склероза (мы писали о нем в тексте «Ключ от гробницы») — это еще одна долгая и неизлечимая нейродегенеративная болезнь. Положение AMX0035 все это время было ничем не хуже адуканумаба, поэтому активисты и пациентские сообщества посчитали себя вправе потребовать того же подхода.

Да, в клиническом испытании препарата участвовало не так много людей. И да, к качеству подбора испытуемых есть вопросы. И да, некоторых конечных точек достигнуть не получилось (например, сохранить дыхательную функцию). Но по другой шкале — которая суммирует работоспособность разных систем органов — эффект вполне просматривается. А раз у вас в FDA теперь разрешают препараты с неочевидной эффективностью и другого лекарства у вас для нас нет — то мы тоже, заявили они, заслуживаем своего шанса.

Осенью 2021-го разработчик AMX0035 подал заявку в FDA. Весной 2022-го собственная комиссия ведомства проголосовала против. Осенью та же комиссия собралась снова — и выступила за. FDA тщательно подумало — и разрешило.

Всего за 2022 год FDA одобрила по ускоренной процедуре 10 новых лекарств. Это меньше, чем в предыдущие годы, — но процедура продолжает работать, озадачивая сразу и врачей, и исследователей, и власти. Первые начали публиковать критические статьи и призывать регулятора остановиться. А последние задумались о том, как разогнать очередь в окошко ускоренной регистрации — и придумали законопроект, который должен дать FDA больше полномочий и инструментов. Если он станет законом, компаниям-производителям придется тщательно и вовремя проверять свои суррогаты, и щель в медицинских стандартах станет уже.

Но пока этого не произошло, сразу несколько компаний поспешили просунуть в нее свои заявки. И среди них нашлось целых три претендента с лекарством от болезни Альцгеймера: фармгиганты Roche и Eli Lilly, а за ними на второй круг пристроился отвергнутый недавно Biogen (в партнерстве с японской Eisai).

Мафия и фотошоп

Все три эти таблетки — братья адуканумаба, моноклональные антитела к бета-амилоиду. И в качестве суррогатной конечной точки во время их испытаний можно использовать ту же самую мишень — количество бляшек среди нейронов.

Почему все надежды и расчеты клином сошлись на амилоиде, объяснить несложно. Сила амилоидной гипотезы — в ее простоте. Давайте примем, гласит она, что болезнь Альцгеймера — это, по сути, один токсичный белок. Когда его становится слишком много, нейроны гибнут, нервная ткань распадается. Справимся с белком — справимся с болезнью.

К этой гипотезе есть множество вопросов. Например, бывают люди, у которых в мозге довольно много бляшек — но нет симптомов нейродегенерации. А бывают те, кому повезло меньше: бета-амилоида почти нет — а симптомы налицо. Наконец, бывают лабораторные животные, у которых не возникает такой же болезни Альцгеймера, как у людей, сколько бета-амилоида ни загружай в их мозги.

Эти контраргументы смущают многих нейробиологов, но не изобретателей лекарств. Гораздо проще считать, что секрет болезни раскрыт, и скептикам пора отойти в сторону, чтобы не мешать умельцам от фармакологии целиться в амилоидные бляшки. Те же, кто продолжал искать другие пути, натыкались на противодействие со стороны «амилоидной мафии»: попытки обвинить в болезни микробов, иммунитет или другие белки заканчивались отказами в публикации статей и финансировании экспериментов.

Так фарминдустрия сделала ставку на бета-амилоид — и ничего не получилось. В 2012 году сдались Pfizer и Johnson&Johnson, в 2017-м провалилось лекарство от Merck&Co. Можно было бы решить, что все они просто неправильно выбрали мишень. И что бета-амилоид — не причина болезни, и даже не неизбежное следствие, а лишь молекулярный симптом. Но амилоидная гипотеза оказалась прочнее.

В конце концов, проблема может быть не в идее, а в ее воплощении: может, антитела были не те, или их было слишком мало, или они появлялись у испытуемых в неподходящее время. Болезнь развивается долго, видно ее не сразу, и никто не знает, на какой стадии нужно давать ей решающее сражение. А может, дело и вовсе в неверии врачей — как в случае с адуканумабом, который так и не удалось проверить до конца. И фармкомпании решили попробовать еще раз.

Eli Lilly сказала, что рассчитывает на такую же ускоренную регистрацию, как и адуканумаб. Roche обещала показать свои результаты к концу 2022 года. Biogen заявил, что успеет чуть раньше — осенью 2022-го. А летом случился скандал.

Молодой профессор Мэтью Шрэг взялся проверять данные Cassava Sciences, еще одной компании, которая предложила свое средство от болезни Альцгеймера — но сразу вызвала подозрения. Шрэг нашел немало следов фальсификаций в их работах — и решил заодно проверить другие статьи, посвященные болезни Альцгеймера.

В статье 2006 года из Nature он нашел подозрительные фотографии — создавалось ощущение, что кто-то нарочно дорисовывал части изображений, копируя из соседних экспериментов. Это была статья влиятельной группы из Миннесоты, посвященная не самим бляшкам, а отдельным молекулам амилоида.

Исследователи утверждали, что маленькие комочки белка Aβ*56 сами по себе способны вызвать нейродегенерацию и потерю памяти — в том числе у модельных лабораторных крыс. Эта статья принесла немало очков амилоидной гипотезе — ее процитировали уже 2300 раз. Из нее следовало, что неудачи антиамилоидных препаратов связаны лишь с тем, что они атаковали не ту форму белка. Но сама цель была выбрана правильно. Надо просто бить не по бляшкам, а по отдельным молекулам — и все получится.

Шрэг нашел подозрительные фото еще в десяти статьях этих ученых. Некоторые из журналов, где были опубликованы эти статьи, выложили их версии с новыми фотографиями. За некоторые снимки объяснились сами авторы: по их мнению, Шрэг разглядел артефакты, связанные с пережатием картинок. А если взглянуть на оригинальные снимки в высоком разрешении, ничего такого увидеть нельзя. Но почему сомнительные картинки встречаются именно в статьях этой группы и в таком количестве — на этот вопрос до сих пор нет ответа.

Но скандал «амилоидную мафию» не смутил, и фармгиганты продолжили свои испытания. Roche показала свои результаты в ноябре 2022-го. И тут же выбыла из гонки — исследователи признали, что их лечение не принесло пациентам никакой статистически значимой пользы. Не только когнитивные улучшения были очень слабыми, но и бета-амилоида в их нервной ткани особенно меньше не стало — а значит, воспользоваться суррогатной конечной точкой не получится.

Eli Lilly обещала подробно рассказать о своих успехах в начале 2023-го. В предварительном пресс-релизе компания сообщила, что с бета-амилоидом в мозге пациентов ей справиться удалось. О когнитивных функциях в этом отчете даже не упоминают.

Biogen и Eisai вернулись на порог FDA раньше всех. За осень они успели не только сообщить о том, что у них все получилось, но и опубликовать свои результаты в рецензируемом журнале. И на первый взгляд у их нового детища леканемаба все было хорошо: у экспериментальной группы — меньше когнитивных проблем, чем у контрольной. В тканях мозга — меньше бета-амилоида. FDA начала рассматривать заявку на леканемаб.

А потом выяснилось, что от него умирают люди.

А судьи всё

Первая из известных жертв умерла в июне. Погибшему было почти 90. Исследователь, который рассказал об этом изданию STAT, был уверен, что дело в новом лекарстве Biogen. Пациент, предположительно, умер от ARIA — патологии головного мозга, связанной с накоплением амилоида (amyloid-related imaging abnormalities).

Считается, что ее вызывают моноклональные антитела. Если бета-амилоид осел на стенках сосудов мозга, то они воспаляются, когда антитела начинают атаковать амилоидные бляшки. Воспаленные сосуды легче рвутся, кровь вытекает в ткань. Иногда это проходит бессимптомно — а иногда возникает отек, который может быть смертельным.

Представители Biogen ответили, что дело вовсе не обязательно в отеке. Пациент все-таки был очень пожилым, и причин смерти могло быть несколько — от сердечного приступа до инсульта.

Вторая пациентка умерла в ноябре. Ей было 65, и на этот раз причиной точно стала ARIA — об этом говорили и ее родственники, и врачи больницы, которые не смогли ее спасти. Но и в этот раз препарат мог быть не виноват: женщина обратилась в больницу с симптомами, похожими на инсульт, и там ей назначили противосвертывающее лекарство — которое, возможно, и стало причиной кровотечения.

Про третью смерть заговорили в декабре, пересмотрев данные сентябрьских отчетов. На этот раз погибла 79-летняя женщина, у которой не было никаких дополнительных диагнозов. У нее тоже появились симптомы инсульта, и ей тоже назначили противосвертывающее — правда, неврологи считают, что оно здесь не при чем.

Для всех этих случаев можно, конечно, найти альтернативные объяснения. В конце концов, все эти люди страдают болезнью Альцгеймера — тяжелой патологией с набором симптомов, и все они немолоды. И хотя смерти от ARIA встречались и в испытаниях адуканумаба, предыдущего лекарства от Biogen, выводы делать рано — это задача регулятора, который смотрит на полные результаты испытаний. Зато можно задуматься о том, что, возможно, организаторы этих испытаний о чем-то умалчивают.

Но заявка уже подана, дата оглашения вердикта назначена. А значит, экспертам снова придется принять сложное решение. На одной чаше весов — бета-амилоид: его в мозге пациентов становится меньше (но сами они этого не ощущают). А еще когнитивные изменения: у пациентов на леканемабе ухудшение идет на 27 процентов медленнее. Результат статистически достоверный — но как будто не очень сильный. Заметит ли его кто-то на практике?

На другой чаше — сплошные риски. Риск повторить ошибку адуканумаба. А еще риск для здоровья пациентов — если выяснится, что ARIA все-таки им угрожает. В таком случае придется либо прописывать лекарство не всем, а только тем, кто рискует меньше прочих. Либо обеспечить им постоянный МРТ-мониторинг — чтобы поймать воспаление в сосудах на ранней стадии и вовремя отменить лекарство. А это сложно, опасно и, естественно, дорого.

К 6 января FDA обещало что-нибудь решить. Мы не знаем, что именно — хотя пока кажется, что решение будет скорее в пользу леканемаба. Общественное мнение его бы, очевидно, очень приветствовало, и врачи (с подачи консультантов Biogen) уже организовали соответствующее письмо — под которым сейчас больше двух сотен подписей. Но мы точно знаем, это решение будет иметь последствия. Не только для пациентов с болезнью Альцгеймера и не только для компании Biogen — но и для других компаний, пациентов и лекарств, а еще для системы в целом.

Если FDA одобрит лекарство, и оно сработает — то мы будем знать, что суррогат себя оправдал и болезнь и правда устроена именно так. А если не сработает — то решать, кого и как им лечить, будет уже не регулятор, а врачи и страховщики. В мире станет больше на одну надежду и меньше на одного арбитра. Потому что когда божество отказывается различать добро и зло и перекладывает эту функцию на плечи простых смертных, то — всё. Оно больше не нужно.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Путешествия привнесли в микробиоту кишечника гены антибиотикорезистентности

А также новые штаммы кишечной палочки

Гарвардские ученые выяснили, что в кишечной микробиоте путешественников значительно сокращается микробное разнообразие. Как сообщается в журнале The Lancet Microbe, две трети путешественников приобрели новые штаммы кишечной палочки во время поездки, которые филогенетически отличались от их «родных» штаммов. Кроме того, ученые наблюдали широкое распространение генов, устойчивых к антибиотикам.