Господская болезнь

Подагра — классическая болезнь из школьной программы по литературе. От нее страдал Тургенев, ей рисковал заболеть Онегин и наверняка заболел бы и сам Пушкин, если бы прожил чуть подольше. Сейчас подагра вышла из моды и в романах уже не встречается, но это не значит, что мы перестали ей болеть. Более того — от нее страдают десятки миллионов человек, а бдительные ученые предупреждают, что случаев с каждым годом становится все больше. Рассказываем, откуда она взялась, к кому наиболее благосклонна и почему мы не можем раз и навсегда от нее избавиться.

Пресыщенное меньшинство

В незапамятное время, считали древние греки, Афродиту соблазнил Дионис. Из союза страсти и алкоголя, если верить сатирику Лукиану Самосатскому, не вышло ничего хорошего: на свет появилась богиня Подагра. Мстительная и тщеславная, она насылала болезнь на всех, кто сомневался в ее могуществе, не щадила и врачей, которые заявляли, что нашли от нее средство.

Прикосновение богини жертва замечала на большом пальце ноги, а затем постепенно и в других суставах. Они раздувались и краснели, покрывались тофусами — выпячиваниями неправильной формы. Подагра навещала своих избранников по ночам, принося с собой жар и острую боль, которая постепенно сковывала все тело. По словам английского медика XVII века, боль была настолько сильной, что человек не мог вынести веса собственной одежды или колебаний пола комнаты, когда кто-то резко в нее заходил. Приступы за несколько часов исчезали, но воспаленные суставы еще долго мешали больному ходить.

В тексте Лукиана Подагра хвастается, что от нее не уходят даже герои: она приписывает себе победу над Ахиллесом, Эдипом и Одиссеем (которого старая няня в одном из эпизодов опознала по характерному шраму на ноге). И хотя другие истории об этих победах умалчивают, слова богини можно считать тонким намеком сатирика на то, что даже популярные герои не были безгрешны — о том, что призывает подагру, знали уже в античные времена: распутство и чревоугодие. Болезнь была божьей карой для невоздержанных.

Тем не менее, список больных подагрой долгое время напоминал список Forbes. От нее страдали исключительно богатые и благородные люди, ее приступы мучили Тиберия и Нерона, Карла V и Георга III, а также 20 из 34 французских королей. Подагру считали «болезнью джентльменов» — в противоположность ревматизму, «болезни ямщиков». Ее связывали с талантом и высоким интеллектом (кто, как не она, погубила Бетховена, Рубенса и Тургенева). Подагрой гордились и хвастались, она становилась своего рода пропуском в высшее общество и мерой личных достоинств.

И это была не единственная причина, по которой горожане XVI–XVIII веков могли мечтать о подагре. Считалось, что помимо социального статуса она могла одарить обладателя завидным здоровьем. Говорили, что она не совместима с другими болезнями — опухолями и параличом, горячкой и меланхолией. Врачи могли даже рекомендовать своим пациентам поехать на курорт, чтобы подхватить там долгожданный недуг. Наконец, подагру называли отличным афродизиаком. Божья кара становилась в некотором роде благословением. Жизнь тех, кого оно коснулось, по словам Иеронима Кардана, врача XVI века, была «счастлива во всем, кроме боли».

Путь аристократа

Заболеть подагрой, однако, не так-то просто. Одной едой и распутным образом жизни здесь не обойтись, нужно точно знать, в чем именно проявить невоздержанность.

Английское название болезни — gout — произошло от латинского gutta, «капля». Когда-то считалось, что распухший сустав накапливает в себе излишки жизненных соков, телесных жидкостей тела, которые стекают в ноги по сосудам. На самом деле, причина ровно в обратном: в полости сустава растет твердый кристалл.

Истинный виновник подагры — мочевая кислота, C₅H₄N₄O₃. Она образуется, когда клетки переваривают чужеродные ДНК и РНК из пищи, в ходе распада пуринов (к которым относятся азотистые основания аденин и гуанин). Кислота поступает в кровь, затем ее должны вывести из организма почки. Но это не всегда удается — если ее скопилось слишком много, то почки не успевают с ней справиться. А поскольку мочевая кислота плохо растворима, как только ее концентрация немного подрастает, начинает выпадать кристаллический осадок. Поэтому, в том числе, приступы подагры обычно возникают ночью — на холоде растворимость мочевой кислоты ниже, и кристаллы образуются чаще.

Подобно другим видам артрита, подагра атакует суставы — именно там начинают расти кристаллы мочевой кислоты. Вслед за ними в сустав приходят иммунные клетки, и начинается воспаление, которое постепенно разрушает суставные поверхности костей. Если же в крови остается достаточно мочевой кислоты, она может откладываться и в других тканях организма, например, в тонких капиллярах почек. А нарушение работы почек вместе с хроническим воспалением — благодатная почва для развития гипертонии и других проблем сердечно-сосудистой системы

Насытить свою кровь мочевой кислотой можно несколькими способами. Для начала, можно унаследовать определенные варианты генов, которые отвечают за всасывание мочевой кислоты в почках. Чем лучше с ней связываются рецепторы на стенках почечных канальцев, тем больше ее вернется из мочи обратно в кровь. Поэтому склонность правителей к подагре могла быть генетически обусловлена — особенно если учесть передачу короны по наследству и частые близкородственные браки внутри королевских династий.

Другой вариант — нарушить работу почек искусственно. Например, отравившись свинцом. Поводов для этого в истории было множество, начиная с Древнего Рима, где виноградный сироп кипятили в свинцовых горшках, и заканчивая Европой, где вплоть до XIX века вино и портвейн хранили в свинцовых бочках. Так что болезнь джентльменов в какой-то степени могла быть просто симптомом отравления свинцом, а то, в свою очередь, — следствием пристрастия к алкоголю.

Если же «аристократических генов» вам не досталось, а алкоголь попадается только в стекле, то можно сделать ставку на пресыщение пуринами, предоставив клеткам самим организовать избыток мочевой кислоты в крови. Поскольку основной источник пуринов — ДНК и РНК, то подагру может спровоцировать еда, где их относительно много, то есть продукты животного происхождения (в растительной пище большую часть объема занимают углеводные клеточные стенки). В первую очередь — мясо и морепродукты. А вот молочные продукты или овощи, богатые пуринами, никак к подагре не приближают, по крайней мере, по современным подсчетам (клеток в молоке все-таки меньше, чем в мясе, а концентрация пуринов в овощах не так высока).

Для вегетарианцев есть и окольный путь. Выделение мочевой кислоты вызывает один-единственный углевод, фруктоза. При этом в состав фруктозы пурины не входят — но чтобы ее переварить, клетка тратит свою «энергетическую валюту» — АТФ, в ходе чего образуется «отход производства» АМФ, в составе которого уже есть аденин (а вот это уже пурин). Именно поэтому на развитие подагры влияют сладкие напитки, в которых фруктозы содержится немало.

Подобным свойством — запускать производство мочевой кислоты внутри клеток — также обладает этанол, и действует по тому же принципу. Поэтому злоупотребление алкоголем могло вызывать подагру даже у тех аристократов, почки которых работали как следует. Впрочем, алкоголь алкоголю рознь: известно, что пиво, например, обладает большей «подагрогенностью», чем вино — вероятно, вследствие того, что содержит больше дрожжей и, соответственно, нуклеиновых кислот.

Туда и обратно

В XIX веке подагрой страдал каждый уважающий себя литературный герой. Сегодня о ней вспоминают только любители классических романов и сериала «Разочарование». Болезнь аристократов больше не на слуху, и не потому, что аристократы измельчали. Скорее, стали жить еще лучше: от приступов боли появились надежные средства, а воспаленные суставы перестали быть приговором.

Первые лекарства от подагры появились еще в античные времена. До конца XIX века одним из главных лекарств служил колхицин — ядовитый растительный алкалоид, которым, по легенде, Медея травила своих жертв. Как выяснилось потом, в этом была своя логика — колхицин блокирует сборку внутриклеточного скелета. Поэтому в больших дозах он ядовит, а в малых тормозит активность (в том числе деление и передвижение) иммунных клеток, тем самым замедляя развитие воспаления в суставе.

В XIX веке врачи переключили внимание на другое противовоспалительное средство — салицилаты, которые позже сменил аспирин. А потом Джордж Хитчингс и Гертруда Элион придумали лечить подагру аллопуринолом, за что, в том числе, и получили Нобелевскую премию. Этот синтетический аналог пурина блокирует в клетках ферменты, которые расщепляют настоящие пурины, и тем самым останавливает производство мочевой кислоты.

Однако сама болезнь никуда не делась. Более того, ее становится только больше. По данным недавнего обзора, частота встречаемости подагры в мире за последние 30 лет выросла на 5,5 процентов, а всего ей болеют более 41 миллиона людей. Чаще всего ее обнаруживают в Австралии и Северной Америке, реже — в Европе и Азии (в России, по данным на 2008 год, ей страдает 341 тысяча человек, то есть 0,31 процент взрослого населения), и еще реже — в Африке и Латинской Америке. В XXI веке аристократическое чревоугодие и близкородственные браки королевских династий вышли из практики, но подагра остается болезнью «с привилегиями» — мучает богатых белых мужчин.

У женщин она встречается реже. Вероятно, это связано с действием эстрогенов (благодаря им больше мочевой кислоты остается в моче и выходит из организма). Однако эта гендерная несправедливость немного сглаживается после 65 лет: до этого времени соотношение мужчин к женщинам среди пациентов составляет 4:1, после — 3:1. Это связано с тем, что у женщин наступает менопауза и концентрация эстрогенов падает. Кроме того, женщины в среднем живут дольше, потому и доля их среди пациентов растет.

Так что в некотором роде подагру можно считать возрастной болезнью (несмотря на то, что у мужчин она может появиться уже после 30). Чем дальше, тем хуже работают почки и тем больше мочевой кислоты остается в кровотоке. А прочие патологии, которые накапливаются с возрастом — например, ожирение и изменения в ткани суставов — только провоцируют отложение кристаллов.

Поэтому совершенно неудивительно, что подагра с каждым годом укрепляет свои позиции. За последние десятки лет мы стали жить дольше, а есть — больше (в том числе, пуринов в составе мяса и сладких напитков). Но вместе с плюсами мирового господства нам досталось и пристальное внимание богини, которая по-прежнему не прощает чревоугодия. И едва ли этому стоит радоваться: лекарства, которое избавило бы нас от подагры раз и навсегда (а не компенсировало бы симптомы), до сих пор не существует.

Друг человека

Вообще говоря, проблему с избытком мочевой кислоты в крови можно было бы решить очень просто — завести себе фермент, который ее расщепляет. У большинства животных такой есть, он зовется уриказой и отлично справляется с проблемой. Поэтому они страдают подагрой крайне редко, хотя известен даже один тираннозавр, на костях которого нашлись следы характерных повреждений. Видимо, тоже преуспел в жизни.

У человека, как и у некоторых других приматов, уриказа не работает. Ген, который ее кодирует, давно сломался и превратился в псевдоген. Отчасти поэтому довольно сложно проследить, как он менялся со временем: в нем есть множество точечных замен, которые отличают его от соответствующего гена других млекопитающих, но непонятно, появились ли они до поломки или после.

Тем не менее, есть подозрение, что сломался он неспроста. В геноме человека есть еще два гена, связанных с обменом мочевой кислоты: это гены белков-транспортеров, которые отвечают за обратное всасывание ее в почках. Недавно ученые обратили внимание на то, что они тоже накопили в себе ряд замен по сравнению с другими млекопитающими. Причем замены эти устроены хитрым образом: некоторые из них усиливают «тягу» белков к мочевой кислоте, а другие, наоборот, ослабляют. Судя по всему, произошла двухэтапная настройка белков-транспортеров — в итоге они связываются с мочевой кислотой ровно настолько, чтобы поддержать в крови максимальную ее концентрацию, при которой она еще не выпадает в осадок. Таким образом эта концентрация оказалась в 5-10 раз выше, чем у других млекопитающих, а у каждого пятого человека она держится буквально на грани выпадения в осадок (это состояние называют гиперурикемией).

Если мочевая кислота накапливается у нас в крови, значит, в этом есть какая-то выгода для организма в целом. В чем она состоит, мы до сих пор не знаем наверняка. Одни исследователи, например, полагают, что мочевая кислота по структуре своей близка к кофеину и другим нейростимуляторам, а значит, может подстегивать нашу мозговую активность. Именно так они предлагали объяснять преобладание успешных и талантливых людей среди больных подагрой (видимо, в какой-то момент у них концентрация мочевой кислоты вышла из-под контроля).

Другие же считают, что гиперурикемия может нас от чего-то защищать. Представления XVI–VIII веков о том, что подагра снижает риск развития опухолей или работает афродизиаком, пока не подтверждаются. Тем не менее, мыши, у которых ген уриказы отключен искусственно, а концентрация мочевой кислоты повышена, живут дольше обычного, лучше реагируют на стресс и переносят травмы головного мозга. Эти данные согласуются стретьей гипотезой о пользе гиперурикемии, согласно которой мочевая кислота может работать как антиоксидант, защищая нейроны от стрессов и повреждений. Вероятно, именно поэтому среди больных подагрой реже встречаются рассеянный склероз и болезнь Паркинсона.

Так или иначе, гиперурикемия и ее спутница подагра останутся с нами еще надолго. Когда-то отложение кристаллов мочевой кислоты идеализировали и считали символом благородства. Сегодня подагра остается преимущественно болезнью богатых и успешных чревоугодников, но уже не работает пропуском в верхние слои общества. Теперь нам приходится утешать себя тем, что это в некотором роде символ превосходства людей над прочими млекопитающими. Мочевая кислота сделала из обезьяны человека и, быть может, еще сделает сверхчеловека — если только мы не допустим пресыщения раствора.