Посчитаны риски 175 возможных последствий для здоровья при приеме агонистов ГПП-1

Ученые из США проанализировали данные двух миллионов пациентов с сахарным диабетом второго типа, рассчитали риски развития 175 положительных и отрицательных последствий для здоровья при терапии агонистами ГПП-1 и сравнили их с данными по другим классам сахароснижающих препаратов. Результаты этого самого масштабного на сегодняшний день исследования эффектов агонистов ГПП-1 опубликованы в Nature Medicine.

В 1986 году был открыт глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), который одновременно активизирует синтез инсулина, угнетает выработку глюкагона и является гормоном сытости. Первый препарат из класса агонистов рецепторов ГПП-1 был одобрен для лечения сахарного диабета в 2005 году. За прошедшие 20 лет интерес к ним значительно вырос, так как оказалось, что эффективно худеть с их помощью можно и без диабета. В 2024 году агонисты ГПП-1 были одобрены для лечения ожирения у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так как снижали риски последних. Но по мере роста продаж агонистов ГПП-1 стали появляться сообщения не только плюсах их приема, но и о побочных эффектах.

Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе и эксперты из Управления по делам ветеранов системы здравоохранения в Сент-Луисе под руководством Зияда Аль-Али (Ziyad Al-Aly) провели исследование последствий для здоровья терапии сахарного диабета второго типа агонистами ГПП-1. Для этого ученые использовали базу данных Департамента США по делам ветеранов и проанализировали информацию о более чем двух миллионах пациентов (52,8 процента женщин; 1,58 процента, 6,91 процента и 21,47 процента — люди в возрасте менее 40, 50 и 60 лет соответственно), проходивших лечение от сахарного диабета второго типа с 1 октября 2017 года по 31 декабря 2023 года. Терапию агонистами ГПП-1 в этот период начали проходить 215970 человек, препаратами сульфонилмочевины — 159465 человек, глиптинами — 117989 человек, глифлозинами — 258614 человек. Отдельно ученые выделили группу, в которую в равных долях вошли пациенты, начавшие принимать препараты из трех перечисленных выше классов, — всего 536068 человек, а также контрольную группу, куда вошли 1203097 пациентов, продолжавших свою обычную терапию антигипергликемическими препаратами без смены лекарства в период наблюдений и без приема агонистов ГПП-1. Медиана наблюдений составила 3,68 года с межквартильным размахом 2,05−5,37 года. Исследователи проанализировали вероятность развития 175 различных исходов при приеме агонистов ГПП-1 по сравнению с другими классами антигипергликемических препаратов.

Прием агонистов ГПП-1 по сравнению с препаратами сульфонилмочевины снижал риск 23 негативных исходов (13,15 процента), но увеличивал вероятность 14 исходов (8 процентов). По сравнению с глиптинами агонисты ГПП-1 уменьшали риск развития 30 исходов (17,14 процента), но повышали угрозу развития 13 исходов (7,43 процента). Прием агонистов ГПП-1 по сравнению с глифлозинами снижал риск 20 исходов (11,43 процента), но повышал вероятность 29 исходов (16,57 процента). Наконец прием агонистов ГПП-1 по сравнению с группой составного контроля, снижал риски развития 34 исходов (19,43 процента), но увеличивал вероятность 17 (9,71 процента). По сравнению с контрольной группой агонисты ГПП-1 снижали риск 42 негативных исходов (24 процента) и повышали вероятность 19 исходов (10,86 процента). Авторы исследования пришли к выводу, что снижение или повышение рисков на 10-20 процентов невелико, тем не менее его желательно учитывать при назначении препаратов.

Среди положительных побочных эффектов терапии агонистами ГПП-1 ученые отметили влияние на нервную систему, в том числе уменьшается риск судорог и нейрокогнитивных нарушений (деменция, болезнь Альцгеймера). Агонисты ГПП-1 снижают вероятность развития расстройств психики, связанных с употреблением психоактивных веществ (например, алкоголя, каннабиса, опиоидов, стимуляторов), появления мыслей о суициде, попыток самоповреждения, угрозу развития булимии, шизофрении и других заболеваний психики. Прием агонистов ГПП-1 положительно влияет на систему свертывания и работу эндотелиальных клеток сосудов: уменьшается угроза коагулопатий, нарушений свертываемости крови, тромбоэмболий и, соответственно, посттромботических осложнений, в том числе и легочной гипертензии, а также анемии. Исследователи подтвердили уменьшение угрозы развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемического и геморрагического инсультов. Противовоспалительные и антиоксидантные эффекты агонистов ГПП-1 объясняют уменьшение риска развития заболеваний дыхательной системы, а также острого повреждения и хронического заболевания почек и печени, сепсиса.

Несмотря на уменьшение рисков развития воспалительных заболеваний кишечника, при приеме агонистов ГПП-1 возрастает вероятность целого ряда побочных эффектов: боли в животе (на 12 процентов), тошнота и рвота (на 30 процентов), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (на 14 процентов), гастрит (на 10 процентов), неинфекционный гастроэнтерит (на 12 процентов). Пациенты, принимающие агонисты ГПП-1, немного чаще (на 6 процентов) сталкиваются с гипотонией и падают в обморок, страдают нарушениями сна (на 12 процентов) и головными болями (на 10 процентов), что ученые объясняют гемодинамическими эффектами препарата, то есть его влиянием на кровь. Увеличивается вероятность заболеваний суставов и окружающих их тканей, в том числе артритов (11 процентов), тендинитов и синовитов (на 11 процентов), болей в суставах (на 11 процентов), а также болезней почек — интерстициального нефрита (на 6 процентов) и нефролитиаза (на 15 процентов). Растет риск лекарственно-индуцированного острого панкреатита (на 146 процентов).

Таким образом, прием агонистов ГПП-1 связан с широким спектром плеойтропных эффектов, как положительных, так и отрицательных. Авторы исследования считают, что хотя снижение рисков незначительное, даже такой скромный эффект важен при заболеваниях, от которых практически нет лекарств, например, при деменции. В комплексной терапии эффективность агонистов ГПП-1 растет при правильном подборе других препаратов.

О том, насколько важны исследования ГПП-1, говорит и то, что в 2024 году премию Ласкера за клинические исследования разделили между учеными, открывшими ГПП-1, синтезировавшими его активную форму и разработавшими агонисты ГПП-1 для лечения диабета.