«Безопасный» вирус снова связали со вспышкой необъяснимого острого гепатита у детей

Американские исследователи обнаружили в сыворотке крови детей, болевших острым гепатитом неясной этиологии, признаки иммунитета к аденоассоциированному вирусу 2 серотипа, несвойственные населению в целом. Это служит очередным подтверждением того, что заболевание может быть вызвано именно этим вирусом. Отчет о работе опубликован в журнале Science Translational Medicine.

О схожих случаях острого гепатита у детей от трех до пяти лет впервые сообщили 31 марта 2022 года сотрудники Королевской детской больницы Глазго, все известные причины повреждения печени были исключены. Благодаря проведенному впоследствии мониторингу начало вспышки заболевания удалось отследить с 1 октября 2021 года. По состоянию на 12 июля 2022 года в 35 странах (преимущественно в США и Европе) зарегистрировано более 1000 подобных пациентов в возрасте до 16 лет (большинство младше пяти лет), 46 из них потребовалась срочная трансплантация органа, как минимум 22 умерли. С тех пор информации о новых случаях болезни не поступало.

Вскоре появилось несколько публикаций, авторы которых, воспользовавшись методами секвенирования ДНК и полимеразной цепной реакцией, заподозрили, что этиологическим агентом тяжелого острого гепатита у детей может быть аденоассоциированный вирус 2 серотипа (AAV2), который считался безопасным. Восприимчивость к нему, предположительно, обеспечивала определенная разновидность человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) II класса — аллель HLA-DRB1*04:01. У этих работ сразу нашлись критики, указавшие на небольшие выборки, отсутствие подтверждений причинно-следственной связи и общую неправдоподобность результатов — до этого безопасность AAV2 была неоднократно подтверждена.

Сотрудники Гарвардского университета, Медицинского института имени Говарда Хьюза и Университета Алабамы в Бирмингеме провели обсервационное исследование типа «случай-контроль». В нем использовали ранее собранные образцы сыворотки крови девяти детей, походивших лечение от первой американской вспышки подобного гепатита в больнице Children’s of Alabama, 38 здоровых детей до пандемии ковида и 470 взрослых, заражавшихся SARS-CoV-2 (подобные контрольные группы были выбраны, чтобы исключить возможную роль коронавируса в развитии гепатита). Все образцы исследовали с помощью системы иммунопреципитации на фаговом дисплее (PhIP-seq) VirScan. Она позволяет распознать антитела пациента, которые связываются с пептидами из протеомов различных патогенов.

Выяснилось, что общий масштаб ответа антител в основной и контрольных группах не различается (p = 0,78). Единственным значимым отличием между ними на уровне семейства оказались Parvoviridae, к которым принадлежит AAV2 (p = 1,47 × 10⁻³). Сужение круга поиска определило выраженную продукцию антител к аденоассоциированным вирусам у семи из девяти пациентов с гепатитом. Их ответ на все типичные детские патогены полностью укладывался в распределение, наблюдаемое в педиатрической контрольной группе.

Поиск по отдельным эпитопам выявил при гепатите иммунный ответ на последовательности из белков Rep68/78 и VP1, характерные для AAV2. При этом эпитопы у AAV2-позитивных детей были во многом гомологичны, что может быть свидетельством распространения вируса между ними. Титры антител к AAV2 у этих детей оказались весьма высокими — пептиды этого вируса составляли в среднем 6,4 процента среди 100 пептидов с наиболее сильным сигналом связывания эпитопа на VirScan. Частота подобных реакций в контрольных группах была чрезвычайно низкой.

Полученные данные указывают на AAV2 как на возможный этиологический агент вспышки тяжелого острого гепатита у детей. Суммирование их с выводами ранее опубликованных работ делают эту связь еще более вероятной.

Аденоассоциированные вирусы способны встраиваться в геном хозяина, но для размножения требуют суперинфекции вспомогательным вирусом, обычно из семейств адено- или герпесвирусов. Как правило, заражение ими происходит до 10-летнего возраста, после чего наблюдается бессимптомное носительство, что и позволяло считать эти вирусы безопасными. Их используют в качестве векторов для генной терапии, для этих целей их варианты создавали в том числе и с помощью машинного обучения. Препарат с подобным вектором стал первым геннотерапевтическим средством, зарегистрированным в США для применения у человека.