Подтвердились опасения о мутагенезе коронавируса под действием молнупиравира

Британские и американские исследователи пришли к выводу, что противоковидный препарат молнупиравир участвует в появлении новых мутаций вируса. Многие научные группы опасались этого еще до вывода лекарства на рынок. Препринт публикации доступен на ресурсе medRxiv.

Обновлено: 25 сентября 2023 года статья с результатами этого исследования опубликована в журнале Nature.

Молнупиравир действует по принципу летального мутагенеза. Встраиваясь в РНК коронавируса, он способствует быстрому накоплению мутаций, которые резко ослабляют патоген и препятствуют его дальнейшей репликации в клетках. Осенью 2021 года были опубликованы данные об успехе клинических испытаний препарата, и уже тогда многие эксперты выразили сомнение в безопасности его практического применения. По их мнению, при пропуске дозы или недостаточном курсе лечения мутировавший вирус может продолжить размножение и передаться другим людям, причем теоретически новые мутации способны сделать возбудителя опаснее (подробно об этом рассказано в материале «Недопокалечит»). Тем не менее, молнупиравир получил регистрацию и начал применяться во многих странах, в том числе в России; в марте 2022 года ВОЗ включила его в свои рекомендации по лечению ковида.

Когда препарат пробыл на рынке значимое время (причем применяют его весьма широко), сотрудники Института Фрэнсиса Крика, Лондонского имперского колледжа, Ливерпульского и Кембриджского университетов при участии американского независимого исследователи Райана Хиснера (Ryan Hisner) решили проверить связанные с ним опасения. Они оттолкнулись от того, что вызываемые молнупиравиром мутации достаточно специфичны. Встроившись в РНК в виде трифосфата, его молекула может существовать в двух таутомерных формах. Одна из них — гидроксиламин (как в исходном препарате) — служит аналогом цитозина (обозначается латинской C), при репликации комплементарно связываясь с гуанином (G); другая — оксим — напоминает урацил (U) и связывается с аденином (A). Из-за этого во втором цикле репликации, когда синтезируется вирусная РНК, возникают замены гуанина на аденин (G→A) и, соответственно, C→U. Если препарат встраивается в антисмысловую РНК на второй стадии репликации (что происходит значительно реже), это в итоге приводит к заменам A→G и U→C. Такие же мутации (A→G и U→C) происходят при редкой, но возможной таутомеризации лекарственной молекулы до ее встраивания в РНК. Все перечисленные мутации представляют собой транзиции (замены пуриновых оснований на пуриновые и пиримидиновых на пиримидиновые), трансверcий (замен пуриновых оснований на пиримидиновые) при этом не происходит. При естественном мутационном процессе имеют место оба типа мутаций.

Для анализа мутаций в филогенезе SARS-CoV-2 исследователи воспользовались глобальными базами данных GISAID и INSDC, содержащими более 13 миллионов секвенированных последовательностей РНК вируса со всего мира. Им удалось выявить кластер длинных филогенетических ветвей, характеризующихся почти исключительно транзициями с преобладанием G→A, которые появились лишь в 2022 году, после начала широкого использования молнупиравира (в предыдущие годы таких ветвей было на порядки меньше). Они встречались значительно чаще в странах, где препарат одобрен к применению (например, Австралии, Великобритании, США, Японии), чем в странах, где его не применяют (например, Канаде и Франции). Также подобные ветви чаще прослеживались в старших возрастных группах пациентов, которым это лекарство назначают чаще всего.

Кроме того, авторам работы удалось идентифицировать в Австралии и Великобритании несколько кластеров заражения коронавирусом, с крайне высокой вероятностью мутировавшими под действием молнупиравира.

После этого исследователи проанализировали мутационный спектр, который учитывает не только типы замен, но и контекст, в котором они появились. В обнаруженных филогенетических ветвях он значительно отличался от типичного для SARS-CoV-2 и напоминал полученные в ходе клинических испытаний молнупиравира AGILE.

Таким образом, авторы работы обнаружили признаки индуцированного молнупиравиром мутагенеза в глобальных базах данных и показали, что в некоторых случаях вирусы со значительным числом таких мутаций могут передаваться от пациента к другим людям. Они подчеркивают, что полученные результаты не дают представления о том, насколько опасными могут быть эти мутации и служат ли они серьезным поводом для беспокойства.

27 января 2023 года состоялось 14-е заседание комитета ВОЗ по международным нормативам здравоохранения в вопросах пандемии ковида. Эксперты рекомендовали лишить инфекцию статуса чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение (ЧСОЗМЗ, PHEIC), присвоенного ей в 2020 году. Однако, как стало известно 30 января, глава организации Тедрос Адханом Гебрейесус счел эту рекомендацию преждевременной.