Найдено связующее звено между двумя маркерами болезни Альцгеймера

Британским ученым удалось выяснить, как накопление бета-амилоида снаружи от нейронов вызывает агрегацию тау-белка внутри них. Оказалось, что посредником между ними служит рецептор к норадреналину на нейронах: связываясь с ним, бета-амилоид вызывает фосфорилирование тау, который затем слипается в комки. Вероятно, это объясняет, почему лекарства от болезни Альцгеймера, направленные на борьбу с бета-амилоидом, оказались неэффективны. Работа опубликована в журнале Science Translational Medicine.

Двумя главными орудиями болезни Альцгеймера служат бета-амилоид и тау-белок — молекулы, которые образуют вне- и внутриклеточные агрегаты соответственно и приводят к гибели нейронов. Оба типа агрегатов неизменно сопровождают болезнь Альцгеймера, однако как именно они связаны друг с другом, до сих пор неясно. Известно, например, что бета-амилоид как-то провоцирует накопление тау в клетках. Но учитывая, что он скапливается снаружи от них, а тау присутствует только внутри, можно предположить, что есть какой-то специальный механизм, посредством которого амилоид передает сигнал внутрь клетки.

Группа исследователей под руководством Цинь Ваня (Qin Wang) из Университета Алабамы в Бирмингеме изучала, как болезнь влияет на норадренергические нейроны, которые дегенерируют еще на ранних ее стадиях. Ученые обнаружили, что в мозге людей, умерших от болезни Альцгеймера, по сравнению с контролем (людьми со здоровым мозгом, погибшими по другим причинам) на этих клетках гораздо активнее (p < 0,01) работают рецепторы α_2AAR. Они воспринимают на нейромедиатор норадреналин, который передает сигнал в адренергических нейронах и отвечает за реакцию на стресс, в том числе возбуждение и агрессию.

Ученые решили воспроизвести свои наблюдения на модельных мышах. Несмотря на то, что мыши болезнью Альцгеймера не страдают, у них можно вызвать похожие симптомы и накопление бета-амилоида в нервной ткани. И у этих мышей тоже α_2AAR-рецепторы работали активнее, чем у обычных животных: они сильнее реагировали на те же дозы норадреналина (p < 0,01). При этом количество рецепторов на клетках у них было таким же, как и в контроле.

Поэтому исследователи предположили, что бета-амилоид каким-то образом действует на эти рецепторы. Пометив обе молекулы флуоресцентными красителями, они, действительно, обнаружили, что бета-амилоид находится на поверхности клетки рядом с рецептором. Причем он избирательно связывался только с этим типом рецептора, игнорируя другие адренергические рецепторы.

Затем исследователи проверили, какой именно сигнал бета-амилоид передает внутрь клетки. Измерив активность разных киназ-передатчиков сигнала, они обнаружили, что интенсивней всего работает киназа GSK3. Помимо того, под действием бета-амилоида в клетках начинал накапливаться фосфорилированный тау-белок — форма, которая предшествует агрегации тау и образованию губительных комков. Когда же работу GSK3 избирательно выключали, фосфорилирование тау не происходило. Так ученые подтвердили, что бета-амилоид действует через адренорецепторы на GSK3, которая запускает фосфорилирование тау. Когда же адренорецепторы заблокировали, то большинство эффектов бета-амилоида удалось обратить вспять: GSK3 не работала, тау не фосфорилировался, и у мышей даже улучшились когнитивные функции — например, они почти в два раза быстрее выбирались из воды на сухую платформу.

Таким образом ученые выстроили «мостик» между двумя белками болезни Альцгеймера: оказалось, что бета-амилоид использует систему стресс-сигнализации в своих целях, вызывая накопление агрегатов внутри клетки. Кроме того, эта находка может объяснить, почему большинство лекарств против болезни Альцгеймера до сих пор были не эффективны. Многие из них рассчитаны на уничтожение бета-амилоида, однако даже в небольших концентрациях его достаточно, чтобы запустить в нейронах патологические процессы.

Ранее ученые выяснили, что достаточно одной-единственнной бессонной ночи, чтобы в мозге выросла концентрация бета-амилоида, а в крови — тау-белка. Кроме того, они обнаружили, что реальный бета-амилоид из мозга пациентов не похож на свою лабораторную модель. А еще оказалось, что болезнь Альцгеймера может быть заразна — по крайней мере, ученым удалось перенести ее от людей мышам.

Полина Лосева