Бета-амилоиды из мозга людей с болезнью Альцгеймера оказались непохожи на лабораторный аналог
Нити бета-амилоида из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера оказались непохожи на нити, которые он образует в лабораторных условиях. Об этом сегодня в журнале Nature Communications рассказала группа ученых, рассмотревшая белковые агрегаты в электронный микроскоп. В отличие от лабораторного аналога, амилоид из мозга пациентов закручен не в левую, а в правую сторону, и принимает не так много разных форм. Это означает, что модели, с помощью которых до сих пор искали лекарство от болезни, могут не вполне соответствовать действительности.
На молекулярном уровне болезнь Альцгеймера вызвана агрегацией двух белков: бета-амилоида и тау-белка. Но если агрегаты тау встречаются и при других заболеваниях (например, в мозге больных Паркинсоном), то скопления бета-амилоида характерны в основном именно для болезни Альцгеймера. Считается, что именно эти белки приводят к гибели нервных клеток, однако чаще всего их агрегацию изучают in vitro.
Мариус Кольмер (Marius Kollmer) и его коллеги из Австралии, Германии и США решили охарактеризовать агрегаты бета-амилоида в реальной ткани мозга. Для этого они взяли образцы тканей мягких оболочек мозга трех пациентов, которые скончались от болезни Альцгеймера.
Рассмотрев нити амилоида в трансмиссионный электронный микроскоп, исследователи заметили, что они имеют структуру спирали и напоминают по форме агрегаты, образованные in vitro, но закручены при этом не в левую, а в правую сторону. Кроме того, «настоящие» нити оказались более устойчивы, чем их лабораторные аналоги, и не распадались под действием ферментов протеаз.
Также ученые обнаружили с помощью криоэлектронной микроскопии, что подавляющее большинство нитей, которые они выделили из мозга пациентов, относятся к трем типам структуры в зависимости от толщины нити и частоты перекручиваний спирали. Три типа в равной степени встречались во всех трех образцах, поэтому их нельзя назвать пациент-специфичными. В то же время в предыдущих исследованиях in vitro бета-амилоид принимал множество разных форм. Вероятно, это означает, что в реальной ткани спектр возможных структур амилоида сильно ограничен или зависит от конкретного подтипа болезни.
До сих пор среди ученых, которые занимаются болезнью Альцгеймера, доминировала «амилоидная гипотеза», согласно которой причина болезни — в накоплении бета-амилоида, а лекарство от нее должно разрушать белковые агрегаты или мешать их сборке. Однако ни один препарат, который исследователи для этого создавали, не показал эффективности в клинических испытаниях.
Авторы новой работы осторожно замечают, что их данные не позволяют однозначно сказать, что амилоид образует абсолютно разные структуры in vivo и in vitro, но указывают на то, что лабораторные модели не всегда аккуратно отражают реальность. Фактически это означает, что, разрабатывая средства для борьбы с бета-амилоидными агрегатами ученые до сих пор не очень хорошо представляли себе, как выглядит их мишень.
Раньше ученые уже предлагали считать болезнь Альцгеймера не единым заболеванием, а группой болезней, на основании структуры бета-амилоида. Также высказывалось предположение, что его агрегация служит для защиты мозга от инфекций.
Полина Лосева
И отползли от источника звука
Группа исследователей из Китая, США и Южной Кореи выяснила, что нематоды Caenorhabditis Elegans, которые чувствуют звук всем телом, реагируют не на абсолютное звуковое давление, а на его градиент. Из-за этого они способны различать и избегать звуки, которые издают небольшие беспозвоночные хищники, но не реагируют на более громкий шум. Кроме того, такой механизм восприятия градиента звукового давления, по-видимому, общий для многих животных, включая других беспозвоночных и млекопитающих. Работа опубликована в Current Biology. У нематод Caenorhabditis Elegans, как и у многих беспозвоночных, нет органов слуха, но они могут чувствовать звук и уползать от него, то есть проявлять отрицательной фонотаксис. В 2019 году Адам Илифф (Adam Illiff) из Мичиганского университета с коллегами показали, что звуковые вибрации черви ощущают всем телом, а их наружные покровы — кутикула — работают примерно как барабанная перепонка позвоночных. Тогда ученые определили механосенсорные нейроны червей, которые, вероятно, преобразуют звуковые волны в нервный импульс. И выяснили, что воспринимают черви именно колебания воздуха: мутанты, которые не чувствовали вибрацию субстрата, все равно проявляли фонотаксис. Теперь Цань Ван (Can Wang) из Хуачжунского университета науки и технологий (он принимал участие и в прошлом исследовании) и его коллеги из Китая, США и Южной Кореи выяснили, как именно нематоды чувствуют звук. Они размещали рядом с головой нематод динамики разных размеров и включали звуки разной громкости и частоты. Когда ученые помещали маленький динамик диаметром 0,5 миллиметра на расстоянии одного миллиметра от головы нематоды (что примерно равняется длине тела червя), и включали на нем звук частотой 1 килогерц и громкостью 80 децибел, черви разворачивались и ползли в противоположную от звука сторону. Но когда этот динамик заменили на больший, диаметром 3 миллиметра, нематоды не реагировали, хотя звук был таким же. Даже когда громкость увеличивали до 110 децибел или меняли частоту на большую или меньшую, нематоды не меняли траекторию своего движения. Исследователи обнаружили, что кутикула червей вибрирует сильнее всего от звука из маленького динамика. С помощью кальциевой визуализации авторы оценили активность механосенсорных нейронов, которые и реагируют на звуковые колебания. Их активность уменьшалась с увеличением размера динамика, даже если громкость звука была одинаковой. На звук из трехмиллиметрового динамика нейроны червей не реагировали. Также ученые выяснили, что звук из маленького динамика создает наибольший градиент звукового давления в теле нематод — это измерили с помощью миниатюрного микрофона. Давление звука, проходящего через среду, снижается с течением времени, — и в голове червя, которая ближе всего к динамику, оно выше, чем на конце его тела. Если источник звука небольшой, звуковое давление уменьшается быстрее, и таким образом градиент звукового давления по телу червя получается больше. Чтобы изменить звуковой градиент, авторы размещали динамики на разном расстоянии от головы червя — чем ближе был динамик, тем резче градиент. Абсолютное звуковое давление в области головы нематод тем временем не менялось. Черви демонстрировали наиболее устойчивые слуховые реакции только в ответ на резкий градиент. Градиент звукового давления коррелировал и с движением червей, и с вибрацией кутикулы, и с активностью механосенсорных нейронов. Нематоды живут в гниющих листьях на земле, где им могут повстречаться разные беспозвоночные хищники. По всей видимости, именно их звуки — стрекотание, шуршание или шелест крыльев — и могут слышать черви, а вот более громкие звуки от источников большего размера для них не так важны. Градиент звукового давления возникает и в тимпанальных органах кузнечиков, и в заполненной жидкостью улитке млекопитающих. В случае последних этот градиент, по всей видимости, необходим, чтобы активировались механочувствительные волосковые клетки улитки. То есть активация чувствительных к звуку нейронов происходит у разных животных по одному принципу. Ранее ученые обнаружили, что эпигенетическая память позволила нематодам C. elegans избегать патогенных бактерий даже спустя четыре поколения. То есть одни черви встретились с бактерией, выяснили, что она опасна, и стали ее избегать, а их детям и внукам уже не потребовалось проверять бактерий на себе — они избегали их сразу благодаря унаследованным модификациям гистонов.