С помощью модуляции дофаминовой сигнализации
Американские ученые разработали аденоассоциированный вирусный вектор, который несет ген, кодирующий человеческий глиальный нейротрофический фактор (GDNF). Введение этого вектора макакам-резусам с симптомами алкоголизма снижало вероятность злоупотребления алкоголя в течение года. Как сообщается в журнале Nature Medicine, такое изменение в поведении сопровождалось нейрофизиологическими модуляциями дофаминовой сигнализации в прилежащем ядре, которая обычно страдает при хроническом употреблении алкоголя.
Несмотря на то, что расстройства, связанные с употреблением алкоголя, наносят огромный экономический и социальный ущерб, существует лишь несколько эффективных фармакотерапевтических средств. При этом не существует подходов, которые бы непосредственно воздействовали на лежащие в основе адаптации нейронные контуры, которые формируются при длительном употреблением алкоголя и лежат в основе алкогольной зависимости.
Команда ученых под руководством Кристофа Банкевича (Krystof Bankiewicz) из Университета штата Огайо исследовала, как на эти схемы мог бы повлиять глиальный нейротрофический фактор (GDNF), поскольку известно, что он принимает непосредственное участие в регуляции дофаминергических нейронов (они непосредственно связаны с развитием алкоголизма). Для этого авторы разработали аденоассоциированный вирусный вектор, который несет ген, кодирующий человеческий GDNF.
Поскольку неспособность длительно отказываться от алкоголя и неспособность сократить количество потребляемого алкоголя выступают двумя основными проблемами у людей с алкогольной зависимостью, ученые смоделировали такое поведение у макак. Они многократно повторяли циклы ежедневного опьянения с последующим воздержанием от алкоголя. Когда необходимые паттерны поведения были достигнуты, макаки-резусы четыре недели пили воду вместо этанола.
Затем каждой обезьяне в мозг вводили либо экспериментальный, либо контрольный вектор. Через два месяца макакам возобновили доступ к алкоголю на четыре недели. В общей сложности ученые шесть раз повторили циклы принудительного воздержания и повторного введения алкоголя, чтобы смоделировать подобные циклы. Экспериментальный вектор значительно снижал потребление алкоголя в периоды повторного введения алкоголя в течение года (р ≤ 0,001). Причем у макак из экспериментальной группы наблюдалось снижение максимальной дозы потребляемого алкоголя уже в первый день после абстиненции (р ≤ 0,0001).
Магнитно-резонансная томография и гистологические исследования тканей мозга показали, что лечение вектором с GDNF восстанавливало дофаминергическую функцию в прилежащем ядре, которая обычно снижена в мезолимбической системе после хронического употребления алкоголя. Повышенная экспрессия GDNF увеличивала доступность и использование дофамина в пути вознаграждения макак до значений, сравнимых со здоровыми макаками.
Это доклиническое исследование показывает возможность нового подхода к лечению алкоголизма — с помощью генной терапии. Дальнейшие исследования будут направлены на изучение подробного профиля безопасности препарата у животных.
Недавно мы рассказывали, что тягу к алкоголю (и другим веществам) можно зафиксировать с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии.
Это может помочь в диагностике и лечении суицидального поведения
Американские исследователи обнаружили, что в мозге людей, погибших в результате суицида, повышены экспрессия и положительная эпигенетическая регуляция генов, связанных с воспалением, по сравнению с умершими от других причин. Публикация об этом появилась в журнале Molecular Psychiatry. Лена Брундин (Lena Brundin) из Института Ван Анделов с коллегами проанализировали транскриптомы и профили метилирования ДНК в образцах полюса височной доли мозга 29 совершивших суицид и 32 в остальном сопоставимых людей, скоропостижно скончавшихся в результате аварий, убийств или инфаркта миокарда. В ходе интервьюирования их близких с использованием различных диагностических шкал и опросников у всех участников из основной группы определили большое депрессивное расстройство, один из них вдобавок страдал обсессивно-компульсивным расстройством. В контрольной группе психопатологии не выявили. Участники из обеих групп не принимали антидепрессанты или антипсихотические препараты, результаты их токсикологических анализов значимо не различались. Анализ показал, что в мозге погибших в результате суицида значительно снижена экспрессия гена NPAS4 — одного из ключевых транскрипционных регуляторов нейровоспаления, нейропротекции и нейропластичности, а также митохондриального MTRNR1, принимающего участие в метаболическом гомеостазе. Также у них выявили 40 дифференциально метилированных участков генома, относящихся к семи генам, которые отвечают за воспаление и иммунный ответ (ARPC2, CX3CL1, PSMB2, RNF41, RSF1, SPN и USP14, они были активированы), и еще четырем, задействованным в нейроразвитии и передаче нервных импульсов (GRIK2, NDRG4, PRARD и ZNF24, они были подавлены). Деконволюционный анализ также показал, что в мозге совершивших суицид снижено количество олигодендроцитов — клеток, отвечающих за миелинизацию нервных волокон и защищающих их от окислительного стресса. Ключевым регулятором всех этих процессов с высокой вероятностью может выступать NPAS4, который заслуживает дальнейшего изучения как потенциальный биомаркер суицидального поведения и мишень для терапии.