Начало прекрасной дружбы?

Говорят, грипп сейчас уже не тот — то ли дело в 1918-м. Да и коронавирусы уже не те — посмотрели бы мы на вашу «обычную простуду» в 1890-е. Кажется, что многие инфекции постепенно слабеют. Так ли это на самом деле? И что может заставить новый патоген сменить гнев на милость?

В 1889 году по миру прокатилась эпидемия необычного гриппа. Им болели даже те, кто застал предыдущую эпидемию, в 1847-м, — хотя таких было немного. И выглядел он не так, как прежние: кроме традиционных озноба, насморка и распухших лимфоузлов, пациенты жаловались на головные боли, а также боль в глазах и мышцах, постоянную усталость и депрессию. Вероятно, поэтому, замечали современники, в Париже выросло число самоубийств. Смертность оценивали в 0,15-1,5 процента (сейчас сезонные простуды убивают менее 0,1 процента заболевших) — всего погибло не менее миллиона человек. Пандемию назвали «русским гриппом» — поскольку появилась она в Бухаре, тогда российской (не путать с «русским гриппом» 1977 года, о нем наш текст «Конспиративная пандемия»).

В 1918 году пришел следующий грипп, «испанский». На этот раз им болели в основном молодые люди, а не пожилые, как во время «русского гриппа». В списке симптомов появились кровотечение из слизистых, а пневмонии почти всегда убивали.

Поначалу врачи считали, что несмотря на разные симптомы, причина у обеих пандемий, общая — гемофильная палочка Haemophilus influenzae. В 1930-х годах выяснилось, что «испанку» вызвала не бактерия, а вирус (сейчас мы знаем его как вирус гриппа А, штамм H1N1). А чем был на самом деле «русский грипп», до сих пор неизвестно. Некоторые вирусологи подозревают, что эту эпидемию вызвал коронавирус hCoV-OC43, один из самых частых возбудителей сегодняшних ОРВИ. Судя по молекулярным данным, он отделился от своего предка, бычьего коронавируса, где-то в конце XIX века — а значит, пандемия «русского гриппа» могла начаться как раз оттого, что он перепрыгнул с коровы на человека.

Так что достоверно две смертоносные эпидемии роднит только одно: со временем их виновники превратились в возбудителей сезонных простуд — настолько привычных, что мы обычно даже не разбираемся, какой из них заставляет нас чихать на этот раз. Но при первой встрече с человечеством оба выглядели жестокими и смертоносными.

Мир, который придумал Смит

Сложно сказать, кто первым решил, что патогену невыгодно быть жестоким. Нечто подобное, говорят, обнаружил еще Луи Пастер, когда заметил, что «агрессивность» сибирской язвы может меняться. Об этом же писал в 1875 году бельгийский зоолог ван Бенеден, в представлении которого работа паразита состояла в том, чтобы «экономно эксплуатировать» своего соседа. Да и сам термин «паразит» — что переводится дословно как «рядом с едой» — создает образ скорее вежливого гостя за столом, чем хитрого убийцы.

Поэтому, когда американский бактериолог Теобальд Смит в 1904 году заявил, что паразиты стремятся к безвредному сосуществованию со своими хозяевами, он просто озвучил мысль, что, в общем-то, витала в воздухе. Она и до сих пор продолжает вселять в нас надежду на то, что инфекции (и респираторные вирусы в особенности) со временем превратятся во вредных, но не слишком опасных соседей.

Высокопатогенные бактерии (а о вирусах в те времена толком ничего не знали), по мнению Смита, — это новички, которые появились среди людей совсем недавно (например, потому что перескочили к ним от другого хозяина) и еще не успели приспособиться к совместной жизни. Со временем им предстоит избавиться от части своих токсинов, оставив себе лишь минимально необходимую защиту от иммунного ответа хозяина. После этого система придет в равновесное состояние, в котором никто никого не убивает и ни один из организмов не мешает размножаться другому. Таким образом, болезнетворный паразитизм в том виде, каким мы его знаем, — это явление временное, промежуточная стадия на пути от войны бактерий с человеком ко всеобщей гармонии.

Давайте посмотрим, писал Смит, на большинство инфекций, которыми страдают люди, и «мы будем поражены их относительно низкой смертностью». Даже 25- или даже 50-процентная смертность, «если мы отбросим гуманистические взгляды и примем биологическую точку зрения», дает человеку существенный перевес. Микробы всегда проигрывают. Да и «бациллы инфлюэнцы», которые некогда вызывали «мощные пандемии гриппа», — замечал Смит за полтора десятка лет до прихода «испанки», — сейчас скатились до возбудителей вторичных инфекций. Все это, по мнению ученого, было ничем иным, как проявлениями природного закона снижающейся вирулентности.

Смит, правда, не брался прогнозировать, сколько именно времени потребуется тому или иному микробу, чтобы стать «совершенно безвредным» для человека. Не было у него и доказательств того, что современные инфекции с «удивительно низкой» смертностью когда-то действительно были агрессивнее.

Строго говоря, их нет и сейчас.

Чтобы убедиться в том, что закон Смита работает, достаточно, казалось бы, просто взять две популяции патогенов, разделенные несколькими поколениями, и сравнить их вирулентность. Но на практике оказывается, что сделать это очень сложно — уже хотя бы потому, что непонятно, что именно измерять и с чем сравнивать результат.

Вирулентность — это степень патогенности микроба. То, в какой степени заражение им вредит хозяину (даже если тот страдает от цитокинового шторма, то есть от активности собственного иммунитета). Но в зависимости от особенностей болезни и дизайна исследования подсчитывают ее разными способами. Если речь идет об эксперименте на лабораторных животных, то мерой вирулентности часто избирают дозы патогена, которые позволяют вызвать симптомы болезни (ID50) или убить (LD50) половину экспериментальной группы.

В случае с человеческими инфекциями это вычислить сложно: мы не так часто прибегаем к экспериментам с заражением людей (о подобных опытах с ковидом читайте в материале «Болей за нас»). Поэтому эпидемиологи пользуются другими метриками вредоносности, которые зачастую сложно сравнить друг с другом. Кто-то смотрит на смертность хозяина, кто-то на частоту развития патологий, третьих интересуют отдельные побочные эффекты, вроде снижения плодовитости и потери веса. А в некоторых случаях — например, если речь идет о ВИЧ, который убивает свою жертву далеко не сразу — вирулентность оценивают просто по концентрации вирусных частиц в крови (предполагая, что она связана со скоростью развития СПИДа).

Часто и таких данных под рукой просто нет — например, если речь идет об эпидемии прошлых веков, от которой не сохранилось ни образцов, ни медицинских записей. Но даже в тех случаях, когда они есть, оказывается, что они получены на разных популяциях хозяев — потому что человеческие сообщества тоже со временем меняются. В годы «испанки», например, люди часто умирали от вторичной, бактериальной пневмонии — но с тех пор появились антибиотики, и многие осложнения гриппа перестали быть смертельными. И даже тогда, когда патоген стал заражать людей совсем недавно — вроде того же эболавируса — сравнивать «злобность» его вариантов в последовательных вспышках напрямую не получается: очаги эпидемий возникают в разных странах, и может оказаться, что, например, различия в системах здравоохранения вносят больший вклад в летальность, чем особенности самого вируса.

К тому же, «вирулентность важно не путать с летальностью, — объясняет в переписке с N + 1 Самюэль Ализон, эволюционный эколог из Университета Монпелье. — Первую имеет смысл сравнивать только у нескольких линий вирусов (или других патогенов — прим. N + 1), которые циркулируют среди хозяев с одинаковым уровнем иммунитета». Иначе может показаться, что люди умирают от той или иной болезни реже, потому что сам патоген стал «добрее» — хотя на самом деле ему просто чаще попадаются люди с приобретенным иммунитетом, а в организме «наивного» хозяина он может вести себя даже агрессивнее прежнего.

О том же говорит и профессор Сколтеха Георгий Базыкин: «Если бы сейчас возникла заново „испанка“, — предполагает он, — скорее всего, она нанесла бы гораздо меньший урон, чем в 1918 году, потому что что-то похожее мы (то есть наш иммунитет — прим. N + 1) уже видели». Возможно, по той же причине мы и не так чувствительны к сезонному коронавирусу hCoV-OC43 — в отличие от первого сезона «русского гриппа».

Поэтому мы не можем быть уверены в том, что тот или иной патоген человека действительно становится менее агрессивным — возможно, это просто прирастает коллективный иммунитет или развивается медицина.

Эпидемия по расчету

В XX веке у биологов появилось много новых поводов задуматься о том, справедлив ли закон Смита. Новых инфекций у человечества заметно прибавилось, и многие из них, как на подбор, оказались довольно «злыми»: болезнь Лайма, легионеллез, ВИЧ, лихорадка Эбола. Все они как будто подтверждали первый тезис Смита, согласно которому вирулентность нового для человека паразита высока. Гораздо хуже было с подтверждением второго: что старые и давно знакомые людям патогены стали менее вирулентны, чем прежде.

В 1970-х годах биологи Рой Андерсон и Роберт Мэй взялись разобраться в том, что на самом деле происходит с вирулентностью. Они подошли к вопросу с математической точки зрения и показали, что дружелюбный мир, который построил Смит, — на самом деле лишь часть более сложной картины. Андерсон и Мэй исходили из того, что естественный отбор поддерживает не любых паразитов, которые не погибли вместе с хозяином, а только тех, что способны размножиться и дать своим потомкам перескочить на следующего, наращивая свое репродуктивное число R₀. Его, в свою очередь, они предлагали считать так:

В числителе здесь N — это плотность популяции хозяина и 𝛽 — скорость распространения инфекции (то есть частота заражений), а в знаменателе частота появления тех хозяев, которых заразить уже не получится: α — вирулентность (которую авторы определяют как частоту смерти от инфекции), b — естественная смертность (частота смерти, не связанная с инфекцией), v — частота выздоровления.

Если все эти параметры никак не зависят друг от друга, то для паразита будет выгоднее всего просто сдвигать свою α к нулю: тогда знаменатель будет меньше, а R₀ из-за этого вырастет. В таком случае сбудутся предсказания Смита: в выигрыше окажутся самые безвредные.

Но в реальной жизни, утверждали Андерсон и Мэй, паразиту редко удается воспользоваться такой стратегией, поскольку параметры этого уравнения бывают связаны друг с другом. Часто оказывается, что если патоген не вызывает тяжелых симптомов (это про α, вирулентность), ему сложнее распространяться (а это про 𝛽, заразность). Значит, вместе с альфой в знаменателе дроби будет снижаться и бета в числителе — и в таком случае R₀ может не вырасти, а наоборот, упасть, и подобревший патоген преимущества не получит.

Исследователей поддержал американский зоолог Пол Ивальд, который заметил: вредить здоровью хозяина невыгодно только в случае, когда его болезнь и смерть мешают паразиту распространяться. А если он распространяется, например, через укусы насекомых, то до какой-то степени ему даже удобно быть жестоким: тогда у хозяина не будет сил, чтобы от этих насекомых отбиваться. А если паразит путешествует сам, заставляя хозяина чихать и кашлять, то ему выгодно, чтобы какие-то симптомы у болезни все-таки были, но невыгодно, чтобы они были слишком тяжелыми — иначе хозяин сляжет дома, никуда не пойдет и никого не заразит.

Так взамен прекрасной дружбы людей с патогенами, обрисованной Смитом, ученые предложили теорию компромиссов (trade-off theory), которые ограничивают эволюцию патогена. Эти ограничения можно представить себе в виде кривой, которая выходит на плато. Чтобы увеличить свое R₀, паразиту выгодно наращивать заразность — это поддерживает естественный отбор. Но в случае, когда с заразностью связана вирулентность, причем вторая растет быстрее первой, то в какой-то момент вирулентность превратится в ограничивающий фактор. Когда кривая подходит к этому плато, то каждый небольшой прирост в заразности начинает стоить очень дорого — потому что хозяева начинают умирать. И в этот момент можно ожидать, что рост заразности остановится. А вирулентность в итоге не обязательно окажется минимальной или максимальной — она скорее всего окажется оптимальной, наиболее выгодной.

В некоторых условиях ее может быть выгодно снизить: например, если вирулентность вообще не связана с заразностью, или связана, но нелинейно, и падает быстрее.

Но в других случаях «стопор вирулентности» может и не сработать. Именно это, по мнению Ивальда, и произошло с «испанкой». Поскольку она распространялась в основном среди солдат, ей не нужно было заботиться о долгом здравии хозяина — заболевшие, вне зависимости от тяжести симптомов, находились рядом со здоровыми. Вирус мог позволить себе наращивать заразность, не беспокоясь о том, что происходит с его вирулентностью, и в результате к концу 1918-го года преимущество получили более заразные и агрессивные варианты — поэтому вторая волна гриппа оказалась гораздо суровее первой.

Заразность-вирулентность — не единственная пара качеств, баланс между которыми приходится искать патогенам. Можно представить себе и другие ограничения, например, со стороны иммунитета: чтобы заражать новых хозяев, нужно активно размножаться, но, распространяясь по организму, патоген быстро попадает в поле зрения иммунной системы хозяина, которая его распознает и убивает. Такой патоген тоже не может долго эволюционировать в сторону большей заразности: в какой-то момент еще более заразные варианты перестанут получать преимущество.

Для некоторых человеческих инфекций теория компромиссов как будто бы подтверждается. Например, есть данные о том, что ВИЧ и Денге лучше всего распространяются при не самой большой вирулентности (которую в этих случаях измеряли по содержанию вируса в организме). Недавно подобную зависимость обнаружили и у гриппа: люди с не самыми выраженными симптомами передавали вирус лучше всего.

Впрочем, все эти исследования подтверждают только, что компромиссы возможны, а паразиты не склонны становиться чрезмерно смертельными или абсолютно безвредными. Но никак не помогают проверить, что эти компромиссы на самом деле направляют эволюцию, а патоген действительно планомерно «движется» по заданной ими кривой. Не позволяют они и предсказать, в какую сторону будет меняться та или иная инфекция. Для этого нужно знать заранее, какие именно ограничения действуют на патогена и какую форму имеет кривая его компромисса — а мы не всегда можем узнать это даже постфактум.

Поэтому подтвердить или опровергнуть теорию Андерсона, Мэя и Ивальда практически невозможно. Впрочем, они создавали ее не для того, чтобы делать прогнозы, — а только для того, чтобы объяснить, почему мир людей и их инфекций не всегда оказывается таким дружелюбным, каким рисовал его Смит.

Смутное время

Теория компромиссов предполагает, что никакое улучшение не дается паразиту бесплатно. Тем не менее, когда мы оказываемся внутри пандемии, может быть очень непросто разглядеть, в какой момент ее виновник идет на компромиссы. Коронавирус SARS-CoV-2 за два года успел наплодить множество вариантов с разными свойствами: одни стали и заразнее, и смертельнее (как альфа), другие научились избегать иммунитета (бета), третьи умеют и прятаться, и стали заразнее прочих, хотя про их вирулентность толком ничего не ясно (дельта). Самый свежий из них, омикрон (о его появлении мы рассказывали в тексте «Наследники и смутьян»), лучше своих предшественников уходит от антител и, на первый взгляд, кажется более заразным, но не более вирулентным (хотя данных об этом все еще недостаточно). Череда этих вариантов как будто бы не укладывается ни в какую закономерность.

Подвох здесь в том, что авторы теории компромисса рассматривали паразитов, которые уже успели приспособиться к людям, то есть тех, что используют данный им человеческий ресурс оптимально — ровно настолько, чтобы система была устойчива. Но в начале эпидемии так почти никогда не бывает, особенно если речь идет о вирусах. Все вирусы приходят к нам от других животных, а поскольку заражать и распространяться они тренировались на кошках (точнее, обычно на летучих мышах), их навыки не всегда хорошо подходят для человека — адаптироваться нужно заново. И чем дальше люди от прежних хозяев, тем больше этот зазор — в этом смысле патогены, передавшиеся людям от обезьян (вроде ВИЧ), могут оказаться лучше приспособлены, чем вирусы летучих мышей.

На новом месте неприспособленный паразит может поначалу вести себя неадекватно и неоптимально расходовать доставшийся ему ресурс. Например, он может оказаться более вирулентным, чем ему стоило бы, если он хочет продолжать распространяться между людьми. Или, наоборот, может быть недостаточно заразным. Примеров первого рода довольно много — это, например, невероятно смертельные эболавирусы и вирус Нипах. Примеры второго рода подыскать сложнее — возможно, потому что мы склонны уделять меньше внимания тому, что нас не убивает.

Так что на первом этапе эпидемии паразит может наращивать те или иные свойства просто потому, что ему это ничего не стоит. Пока он не «сел» на кривую компромисса и не пришел в устойчивое состояние, ограничения на него не действуют. И предсказать, какой дорогой патоген доберется до этой кривой, практически невозможно. Этим процессом управляют не закономерности, а случайности, вроде, например, эффекта основателя: первый вариант вируса, попавший в популяцию, захватывает ее целиком — но не потому, что лучше приспособлен, а потому, что успел раньше других. Тем не менее, ученые предполагают, что на этой стадии вирус скорее всего будет двигаться в сторону большей заразности — просто потому, что ресурс пока в избытке, и отбор потворствует тем, кто распространяется активнее. А вместе с большей заразностью может прийти и большая вирулентность.

Но в какой-то момент вирус окажется на кривой, и после этого его эволюция станет более закономерной — хотя и не более предсказуемой. Если для этого конкретного вируса существует компромисс между вирулентностью и заразностью, то в какой-то момент соотношение между ними достигнет оптимума, и обе они расти перестанут. А после того, как новые хозяева перестанут быть так легко доступны — потому что большинство приобретет временный иммунитет или погибнет — их придется экономить, и еще более вирулентные варианты перестанут выживать.

В случае с SARS-CoV-2 мы пока даже не знаем, вышел ли он уже на компромиссную кривую или пока пробует свои силы «вслепую». Чтобы мы могли об этом судить, должно пройти больше времени — но и тогда, говорит Ализон, нельзя быть ни в чем уверенным. «Компромисс сложно обнаружить, — объясняет он, — потому что вам нужно минимизировать вариации внутри популяции хозяина. Это достижимо для растительных или животных вирусов, но для людей это невозможно. И чем дальше разворачивается эпидемия, тем более гетерогенной становится популяция: люди заражаются, заражаются повторно, вакцинируются и ревакцинируются». В такой ситуации очень сложно выяснить, стал ли вирус менее «агрессивным», или его хозяин — более устойчивым. Например, в разговоре с N + 1 Базыкин предполагает, что сравнительная легкость болезни от омикрон-варианта может быть связана не с его вирулентностью, а тем, «что он в основном заражает людей, у которых уже есть какая-нибудь предшествующая защита».

Кроме того, мы совершенно не представляем, на какого рода компромиссы этому вирусу придется пойти. Опираясь на то, что концентрация вируса на слизистых коррелирует с тяжестью болезни, некоторые исследователи надеются, что его вирулентность положительно связана с заразностью — и в какой-то момент сработает как ограничитель: вирус не сможет стать ни более заразным, ни более вирулентным. Другие же замечают: кроме вирулентности и заразности, есть еще уход от иммунитета. И если частота, с которой люди выздоравливают и обзаводятся иммунитетом (v в исходном уравнении) будет падать — потому что вирус научился ускользать от антител — то это позволит ему обойти ограничения, наложенные компромиссом, и вирулентность вместе с заразностью продолжат расти.

Так что сегодня нет никаких оснований думать, что SARS-CoV-2 будет наверняка добреть, как завещал Смит. Но и «злее», возможно, не станет. И можно только надеяться, что однажды нам хватит времени и данных, чтобы вооружиться теорией Андерсона и Мэя, построить кривую его эволюции и найти на ней точку компромисса, к которому новый коронавирус пришел с человечеством.

Мы ему покажем

Получается, мы совершенно не можем предсказать, в какую сторону будет меняться очередной встреченный нами патоген, — а только наблюдать за тем, что с ним происходит. Но что если попробовать направить его эволюцию в выгодную для себя сторону? Даже Теобальд Смит в своих ранних работах допускал, что, несмотря на стремление патогенов к миру, его установление зависит и от намерений самого хозяина. Что будет, размышлял он, если люди не будут ждать, пока паразит ослабнет сам по себе, а начнут организованно сопротивляться, моя руки и прививаясь?

Сейчас мы знаем, что качественная и массовая вакцинация не только не делает паразитов злее, но позволяет избавиться от них насовсем — как произошло с оспой и, возможно, скоро произойдет с полиомиелитом. Но это верно только тогда, когда вакцина защищает от заражения, то есть дает стерилизующий и стойкий иммунитет. Если же вакцинная оборона «проседает», то, она безусловно, для каждого человека в отдельности будет гораздо полезнее, чем полная беззащитность, но у наших отношений с паразитом появляются самые разные варианты развития.

В некоторых случаях, как предполагают ученые, слабая вакцина может способствовать росту вирулентности. Возможно, это произошло с малярией (о трудностях с созданием прививки от малярии читайте наш материал «Последний писк»). Поскольку все вакцины от нее работают меньше, чем на 50 процентов, есть подозрения, что преимущество получают более «агрессивные» плазмодии, которые способны заражать частично защищенных людей.

Но иногда все может быть наоборот — считается, что это могло произойти с коклюшем и дифтерией. Поскольку вакцины, которыми от них прививают, направлены на нейтрализацию их токсинов, преимущество должны получить те бактерии, что производят меньше токсинов и, следовательно, меньше заметны для иммунитета. И, по некоторым данным, более вирулентные формы дифтерии действительно стали встречаться реже.

Впрочем, как замечает Базыкин, у вакцинации есть еще одно важное свойство — она задерживает эволюцию вируса. Чтобы отбор был эффективным, объясняет ученый, нужны большая популяция вирусных частиц и преимущество, которые одни получают перед другими. «При болезни — преимущество сильное и вируса много; при инфекции (то есть бессимптомном носительстве, которое более вероятно у привитых людей — прим. N + 1) — преимущество сильное, но вируса мало». Поэтому, если уж так вышло, что вирус движется в сторону большей вирулентности, можно таким образом рассчитывать его сдержать.

По мнению Ализона, главное что стоит делать — это не злить вирус, то есть не отбирать варианты с повышенной вирулентностью. Например, разобщив популяцию. Пока вирус размножается в небольшом социальном пузыре, ему невыгодно губить своих жертв, которые в дефиците. По крайней мере, у нас есть обратный пример — эволюция оспы: судя по всему, именно частые социальные контакты направили отбор в сторону повышенной заразности, а заодно повышенной вирулентности. Кроме того, в чрезмерно общительной популяции часты и коинфекции — а при соседстве нескольких вариантов вируса в одном организме выживает наиболее вирулентный.

Еще возможный рецепт — не давать распространяться вариантам, которые вызывают более сильные симптомы, то есть как следует изолировать всех инфицированных с симптомами болезни.

В этих методах, впрочем, нет ничего принципиально нового. Рекомендации по поводу того, как не допустить «озлобления» вируса — массовая вакцинация, ограничение контактов и карантин для инфицированных — совпадают с тем, что советуют эпидемиологи, чтобы избежать новых волн распространения вируса и локдаунов. И это, кажется, вполне реалистичный сценарий — хотя не всем будет просто к нему прийти (об этом наш материал «Это (будет) нормально»).