Болей за нас

В то время как миллионы людей по всему миру пытаются вылечиться от коронавирусной инфекции, несколько десятков англичан, наоборот, планируют ей заболеть. Недавно в Великобритании стартовал второй эксперимент с целенаправленным инфицированием. Первый уже принес плоды: трое добровольцев получили дозу SARS-CoV-2 и благополучно выздоровели. Зачем это нужно? И чем ученых не устраивают миллионы потенциальных объектов исследования, которые заболели ковидом сами по себе?

Первые предложения заразить кого-нибудь коронавирусом целенаправленно звучали еще весной 2020 года — когда толком не было даже ясно, как именно эта инфекция передается. К лету на волонтерском портале 1DaySooner уже стояла очередь из желающих заразиться и внести свой вклад в разработку вакцин от болезни, которую никто не умел лечить. Тем не менее, прошел целый год, прежде чем врачам разрешили начать эксперимент. За этот год ученые из разных стран успели опубликовать десяток полемических статей, поспорить друг с другом, взвесить риски и преимущества — история медицины помнит, чем заканчивались подобные эксперименты с заражениями в предыдущие века.

На живца

В 1760 году именитый британский хирург Джон Хантер взял скальпель, вымазанный гнойными выделениями больного гонореей, и сделал им пару насечек на пенисе здорового человека. Это был не первый его такой эксперимент: до этого он уже пытался заразить нескольких пациентов через порезы на спине. Хантер почему-то считал, что гонорея и сифилис — это разные проявления одной и той же болезни, и таким образом решил проверить свою гипотезу. Об их возбудителях тогда ничего не знали (бактерии не считались болезнетворными, а до открытия вирусов оставалось еще больше сотни лет), и другого способа передать болезнь экспериментатор не придумал.

Злые языки потом твердили, что пенис принадлежал самому Хантеру и что сам он в результате умер от сифилиса — хотя в своих заметках хирург ограничился безличным «были проведены эксперименты», а про его диагноз врачи спорят до сих пор. Так или иначе, через несколько месяцев у хозяина злополучного полового органа появились шанкры, бубоны и другие симптомы болезни. Хантер торжествовал — хотя, как мы понимаем теперь, в действительности ему просто «повезло» с донором гноя, и тот оказался болен не только гонореей, но и сифилисом. Но в то время некому было заподозрить подвох.

Через сто с лишним лет Луи Пастер докажет, что именно микробы виноваты во многих наших болезнях, а Роберт Кох сформулирует чек-лист, который мог бы пригодиться Хантеру. Согласно постулатам Коха, чтобы обвинить микроб в патогенности, нужно: (1) найти его только в больном, но не в здоровом организме, затем (2) успешно вырастить в культуре и (3) заразить им здоровый организм — и только потом утверждать, что виновник найден. Не зная ничего о микробиологии, Хантер начал сразу с третьего постулата — и потому получил ложноположительный ответ.

Сделать третий шаг «по Коху» отваживались немало ученых. Например, его коллеги Петтенкофер и Эммерих на себе проверяли, правда ли холерный вибрион вызывает холеру — Петтенкофер отделался легкой диареей, а вот Эммерих честно мучился несколько дней по полной программе. А молодой австралийский врач Барри Маршалл, который, отчаявшись заразить мышей Helicobacter pylori, выпил культуру бактерий и благополучно заработал язву желудка (Нобелевскую премию двадцать лет спустя ему, впрочем, дали за менее рискованные эксперименты).

Но современный научный процесс устроен не так. Чтобы подтвердить, что вирус SARS-CoV-2 вызывает болезнь COVID-19, никому следовать заветам Коха не потребовалось. Связь между вирусом и симптомами в XXI веке можно легко установить и без лишних жертв. В случае нового коронавируса на это ушло около недели: описали симптомы, исключили другие респираторные болезни, выделили из биоматериала больных вирус, отсеквенировали его геном, сравнили с уже известными вирусами — и нашли близкого родственника, возбудителя атипичной пневмонии. Этого оказалось вполне достаточно, чтобы решить, что винa SARS-CoV-2 доказана.

Добровольно-принудительно

В XX веке единичные рискованные эксперименты уступили место большим клиническим испытаниям: долгим, тщательным, с участием сотен людей — но не менее сомнительным с этической точки зрения.

Так выглядели, например, попытки найти лекарство от сифилиса в Гватемале в 1940-х годах, спустя почти два века после опытов Хантера. К этому времени сифилис давно научились отличать от гонореи, и возбудитель его был хорошо известен, поэтому участникам эксперимента доставался уже не грязный скальпель, а шприц с чистой культурой бактерии трепонемы. А проверяли на них пенициллин, который к тому времени зарекомендовал себя как панацея от бактериальных инфекций.

Пенициллин не подкачал — им лечат ранние стадии сифилиса до сих пор. Некоторым испытуемым повезло пройти полный курс и вылечиться. А вот кому-то, судя по отчетам, лекарства не досталось — но ученые забеспокоились об этом лишь несколько десятков лет спустя, когда подняли старые архивы.

Для таких исследований было удобно собирать однородные группы пациентов, которые мало мобильны, а значит, удобны для наблюдения. Испытуемыми становились жители бедных городских кварталов, арестанты в тюрьме или пациенты психиатрической клиники. Они точно не сбегут из эксперимента, а еще с ними можно обойтись без информированного согласия — по крайней мере, так думали в 1940-х годах.

После Нюрнбергского процесса над нацистами, в том числе и врачами, появился Нюрнбергский кодекс для экспериментов на людях, в котором первым пунктом значилось обязательное добровольное согласие испытуемых. Но Кодекс — не закон, а лишь основа для их создания. Новые стандарты входили в научное сообщество постепенно, а законы писались еще медленнее. Поэтому власти штата Нью-Йорк еще в 1950-х разрешили исследователям заражать гепатитом детей в психиатрических больницах — широкое сообщество медиков узнало об этом лишь тогда, когда их коллеги начали публиковаться в научных журналах. За данные они, конечно, были благодарны, но вот методы уже осудили. Сегодня такие эксперименты на подневольных людях не одобрит ни один этический комитет.

К тому моменту, когда врачи решились заражать добровольцев коронавирусом, начались и закончились сотни мелких клинических испытаний лекарств и несколько крупных, где никто никого специально не заражал. И мы уже знаем, что большинство средств от других болезней (гриппа, ВИЧ, малярии) не дают хороших результатов, но от противовоспалительных препаратов (например, дексаметазона) может быть толк. Так или иначе, в разгар пандемии будто бы нет недостатка в испытуемых для проверки лекарств.

Изображая жертву

Эксперимент по заражению ковидом непохож на опыты прежних «заражателей». Пациентов в нем немного, буквально несколько десятков. Все они молоды (не старше 30), здоровы (не страдают диабетом, ожирением, болезнями сердца) и полностью согласны взять на себя риски участия в эксперименте, заперевшись в клинике на несколько десятков дней. А организаторы эксперимента, в свою очередь, готовы заплатить им за потраченное время и покрыть дополнительные медицинские расходы.

Первая группа «заражателей» работает в Имперском колледже Лондона, их исследование стартовало в феврале. Они отбирают людей, которые раньше никогда не встречались коронавирусной инфекцией, и впрыскивают тем в нос аэрозоль с вирусными частицами. Вторая группа, из Оксфордского университета, начала свою работу в апреле — они заражают тех, кто уже переболел ковидом по меньшей мере три месяца назад. На случай, если кто-то разболеется всерьез, у экспериментаторов запасены моноклональные антитела от компании Regeneron — они одобрены в США для лечения мягких форм ковида.

Чтобы эти эксперименты стали возможны, врачам пришлось ждать. Нужно было выяснить, чем отличаются тяжелые и легкие формы ковида, какие у них есть факторы риска и какие группы людей более уязвимы. Нужно было проверить возможные лекарства и отобрать наиболее эффективные. И только теперь исследователи могут позволить себе заражать людей целенаправленно — болезнью, которую они уже неплохо рассмотрели со всех сторон и научились (хотя бы отчасти) предсказывать, предотвращать и лечить.

Но зачем в таком случае вообще рисковать здоровьем добровольцев?

Все дело в том, что врачи хорошо изучили феноменологию ковида, но все еще плохо умеют его исчислять (мы жаловались на это в материале «Укололся — и что?»). Например, они примерно представляют, сколько вирусных частиц можно найти в дыхательных путях носителя и сколько он их выдыхает, когда кашляет или говорит, но так и не знают, сколько вирусных частиц необходимо, чтобы успешно инфицировать человека. А без этого знания сложно рассчитать, с какой вероятностью человек может заразиться в школе или в трамвае, спасут ли его маска или респиратор, и на каком расстоянии ему стоит обходить кашляющего прохожего.

Те рекомендации, на которые мы опираемся сейчас в повседневной жизни, основаны на предположениях и неполных данных. Например, дистанция в 1,5 метра давно считается золотым стандартом для инфекций, распространяющихся воздушно-капельным путем, но не позволяет защититься от аэрозольных частиц (мы рассказывали об этом в тексте «ВОЗдушные споры»). Эксперименты с целенаправленным заражением могут дать более точный ответ на подобные вопросы.

На первой стадии лондонского исследования врачи планируют выяснить, какое минимальное количество вирусных частиц необходимо, чтобы человек стал носителем коронавируса. После этого можно будет проверить, насколько эпидемиологические ограничения, принятые сейчас в разных странах, соответствуют реальной опасности заражения — и, вероятно, их скорректировать.

Второе число, которого нам не хватает, чтобы оценивать индивидуальные риски — это количество антител к коронавирусу, которое защищает от заражения. Если бы ученым удалось вычислить это значение, сразу нашлись бы ответы на множество других вопросов: кто рискует заболеть ковидом повторно? Кто из вакцинированных может чувствовать себя в безопасности? Достаточно ли одной прививки вместо двух и когда придется прививаться снова? На это нацелен второй, оксфордский эксперимент «заражателей» — и именно поэтому в него отбирают только тех, кто уже переболел.

Оба этих значения — минимальная доза вируса и минимальный титр антител — не конечная цель экспериментов, а начало большого пути. Это фактически то же самое, что делают перед доклиническими испытаниями — создание «животной модели болезни». Только после того, как установлено, что нужный вирус в определенной дозе заражает мышей и вызывает измеримый иммунный ответ, можно переходить непосредственно к испытаниям лекарства или вакцины. То же произойдет и здесь: если создать «человеческую модель» ковида и научиться эффективно заражать добровольцев, на них можно будет испытывать вакцины и профилактические лекарства.

Рука провидения

Конечно, можно было добиться всего этого и без «человеческих моделей» — за год пандемии несколько компаний успешно испытали свои вакцины и лекарства, никого намеренно не заражая. Вот только для этого понадобилось набрать десятки тысяч людей и наблюдать за ними по несколько месяцев. Это долго, дорого, очень непросто организовать, и каждой следующей вакцине приходится сложнее (мы говорили об этом в тексте «Будут хуже?»).

На самом деле, большая часть денег и ресурсов в клинических исследованиях уходит на то, чтобы свести к минимуму роль случая. Поскольку мы не знаем, насколько сильно люди рискуют заразиться, и не можем отследить, когда и какую дозу вируса они получают в повседневной жизни, нам остается только увеличивать выборку — чтобы исключить возможность того, что кому-то из испытуемых случайно досталось больше или меньше вирусных частиц. Чем больше людей мы проверили, тем выше шанс, что наши данные отражают реальную статистику в популяции, а не случайное удачное или неудачное попадание.

А вот когда экспериментатор может заражать людей направленно, то он сам берет на себя роль случая. Он точно знает, кто, когда и сколько вирусных частиц вдохнул — а значит, ему не нужно собирать такие большие выборки. Можно обойтись буквально несколькими десятками людей и парой недель наблюдения — что гораздо быстрее и дешевле.

В этом смысле исследователи ковида не открыли Америку. В такого же типа экспериментах (на карте ниже отмечены центры, в которых проводятся некоторые из них) добровольцы могут получить дозу вируса гриппа или малярийного плазмодия, возбудителей тифа или круглых червей-паразитов. Компания hVIVO, которая организует оба эксперимента с ковидом, специализируется как раз на подобных исследованиях. А научное объединение HIC-VAC недавно в своем твиттере отметило знаменательную дату — исследователям наконец-то удалось искусственно заразить людей стрептококком и вызвать настоящий фарингит.

Для таких испытаний, конечно, подходит не любая инфекция. Она должна быть неплохо изучена (вроде малярии), вызывать быстрые и острые симптомы (по типу холеры) и не оставлять после себя распространенных долгоиграющих последствий (из-за этого такой эксперимент не разрешили проводить с вирусом Зика). И для нее, конечно, должно быть известно лечение — или хотя бы способ так модифицировать патоген, чтобы он вызывал более мягкие симптомы или не размножался в организме (как делают с вирусом Денге и шистосомами).

Добровольцы, которые соглашаются служить подопытными животными, называют это «самым значимым делом своей жизни» — и могут с полным на то правом гордиться собой. На выходе из таких исследований получаются вполне осязаемые продукты. Например, рекомендации по защите от норовируса на круизных лайнерах появились с опорой на эксперименты с заражением людей (оказалось, что его источником могут служить зараженные устрицы). Так же проверяли оселтамивир, распространенное лекарство от гриппа, и вакцину от холеры, которую вводят американцам перед поездкой в южные страны.

К концу первой четверти XXI века у нас на руках есть вакцины от нескольких десятков инфекционных болезней — но тех, что мы предотвратить не можем, в десяток раз больше. Поэтому «заражатели» еще долго не останутся без работы. Когда-то опыты на людях считались естественными, потом вызывали осуждение, а сейчас каждый новый проект утверждают только после долгих споров и взвешивания рисков. Но есть результат, который можно получить, только сделав человека своим модельным объектом — и поэтому эксперименты продолжаются. А тот факт, что теперь в них участвует и коронавирус, означает, что мы, кажется, в достаточной степени научились его контролировать и лечить — или что у нас кончились время и деньги на то, чтобы начинать каждое клиническое испытание с нуля.