«Бэтмены» среди нас

Недавно комиссия ВОЗ прибыла в Китай, чтобы разобраться окончательно, откуда взялся SARS-CoV-2 и как он попал к людям. Но даже если она это выяснит, ту самую летучую мышь нам вряд ли предъявят — с такой точностью засечь начало эпидемий обычно не получается. Тем временем по миру начали гулять новые варианты коронавируса — более заразные и, возможно, более агрессивные, чем их предшественник. Можем ли мы на этот раз выяснить, в чьем организме они родились? И как вообще люди ускоряют эволюцию вируса?

Рожденный в мыши

Вирусу не обязательно быть смертельным. Даже наоборот: для SARS-CoV-2 два с лишним миллиона жертв — это поражение, а не победа. Все эти люди могли бы и дальше служить ему кормушкой и разносить вирусные частицы по планете. Поэтому с точки зрения вирусов успеха достигли не оспа с «испанкой», которые опустошили целые города, а цитомегаловирус или вирус Эпштейна — Барр (о последнем мы рассказывали в тексте «Тихая пандемия»). Их, по разным подсчетам, носят в себе до 90 процентов людей — и с оккупантами никто не борется, потому что люди от них, как правило, не страдают.

Почему тогда новый коронавирус оказался таким агрессивным? Все дело, возможно, в летучих мышах (об этом читайте в тексте «Вирусы наших мышей»). Во-первых, их очень много (среди отрядов млекопитающих больше только грызунов) — следовательно, вирусов у них тоже немало. Во-вторых, они довольно долго живут — и успевают много чем заразиться. Но что важнее, их иммунная система ведет себя по отношению к вирусам неоднозначно. С одной стороны, довольно сильно «прессует» — например, клетки летучих мышей производят противовирусные белки интерфероны не по сигналу тревоги, а всегда, по умолчанию. Поэтому у вирусов не остается временного окна, в которое они могут успеть размножиться внутри клеток. С другой стороны, рукокрылые не стремятся прогнать вирусы из тела насовсем — такая стратегия позволяет им избежать лишнего воспаления и повреждения тканей. Для этого, например, их иммунитет разучился реагировать на обломки вирусных генов, плавающие в крови.

Поэтому организм летучей мыши служит своего рода лагерем подготовки свирепых бойцов. Иммунитет давит на вирусы достаточно сильно, чтобы они не чувствовали себя свободными, но при этом не додавливает до конца — и у тех остается шанс выжить. В такой ситуации вирусы вынуждены эволюционировать и искать новые пути закрепиться в организме — и из тех, кто нашел, вырастают настоящие разбойники. А поскольку у человека иммунитет не настолько крепок, для него эти вирусы оказываются слишком мощными. Отсюда и миллионы жертв.

Как стать Бэтменом

После того, как взращенный летучими мышами в экстремальных условиях вирус перепрыгивает на людей, которые не могут так хорошо сдерживать его натиск, он должен, казалось бы, успокоиться и перестать копить в себе злость. Но не тут-то было — новые подозрительные варианты коронавируса начали появляться уже в конце 2020 года, когда массовая вакцинация только-только начиналась, а до коллективного иммунитета оставалось еще далеко (о том, возможен ли он вообще, мы писали в тексте «Страдания одного города»). Причем почти все эти варианты оказались заразнее своих предшественников, а некоторые, говорят — еще и смертельнее. А значит, какие-то обстоятельства заставили их эволюционировать дальше.

Когда набирал обороты первый подозрительный вариант, британский (мы рассказывали о нем в материале «У нас новенький»), ученые заподозрили, что он мог пройти «переподготовку» внутри какого-нибудь пациента. Они предположили, что в редких случаях, когда ковид затягивается надолго, вирус успевает приобрести новые мутации за время игры в догонялки с иммунитетом больного — и становится опаснее. Известно, по крайней мере, что многие другие вирусы — например, полиовирус, грипп и денге — могут эволюционировать в организме пациента, и некоторые, как кишечный норовирус, обзаводятся при этом набором мутаций, полезных для распространения.

Конкретного пациента, которого можно было назвать «летучей мышью» для британского варианта, у ученых на примете нет. Но есть набор свидетельств тому, что коронавирус умеет эволюционировать внутри человека. Например, в организме пациента из Бостона SARS-CoV-2 за 154 дня накопил 11 новых мутаций — это чуть больше, чем положено вирусу, который в популяции собирает 1-2 мутации за месяц. В пожилой женщине из Мюнхена вирус набрал 16 мутаций за 134 дня — почти в два раза больше ожидаемого. А пациентка из Санкт-Петербурга за 4 месяца «прокачала» свой вирус на целых 18 мутаций.

Однозначных доказательств тому, что именно эти люди стали источником новых вариантов коронавируса или вспышек ковида, у нас нет. Однако уже ясно, что «внутричеловеческая» эволюция вируса вовсе не безобидна. Выделенные из организма таких пациентов вирусы могут ускользать от нейтрализующих антител, а новообретенные ими мутации нередко напоминают те, которыми известны британский, южноафриканский и бразильский разновидности коронавируса. Например, в геноме вируса пациента из Питтсбурга возникли делеции, похожие на британский вариант В.1.1.7. А у российской пациентки, помимо этой делеции, коронавирус завел себе еще одну мутацию, характерную для варианта, который появился в популяции заболевших ковидом норок в Дании и Нидерландах (об этой вспышке — в нашем тексте «Туда и обратно»).

Всех этих пациентов объединяет одно важное свойство, которое делает их идеальным инкубатором для новых вирусных вариантов — у них не в полную силу работает иммунная система. Бостонский пациент страдал антифосфолипидным синдромом (то есть его иммунные клетки атаковали собственные фосфолипиды организма) и принимал препараты для иммуносупрессии. Мюнхенская и петербургская пациентки лечились от лимфомы — а значит, прошли курс химиотерапии и остались без части иммунных клеток.

Все они в чем-то уподобились летучим мышам: с одной стороны, ослабленное внимание к вирусу со стороны иммунной системы, с другой — жесткая атака лекарствами (переливанием плазмы выздоровевших от ковида людей или моноклональными антителами). В результате болезнь затянулась, вирусы испытывали давление отбора, но сохраняют шанс выжить — и те, кого не добили антитела, стали только агрессивнее.

Есть и еще одна болезнь, которая может сделать человека «коронавирусным Бэтменом» — это СПИД. И есть подозрение, что именно так появился на свет южноафриканский вариант SARS-CoV-2 — поскольку в ЮАР пандемия COVID-19 наложилась на эпидемию ВИЧ. Правда, сами южноафриканские ученые считают этот вариант маловероятным: они обнаружили несколько промежуточных стадий между «классическим» и новым вариантами коронавируса и предполагают, что мутации накапливались постепенно, в несколько этапов. Однако это не означает, что такое развитие событий невозможно в принципе: в мире живут десятки миллионов людей с ВИЧ, которые — особенно если не принимают антиретровирусных препаратов — могут стать инкубаторами новых коронавирусных вариантов.

Бэтменизация планеты

Если мы сумеем защитить от ковида всех ВИЧ-инфицированных и иммунодефицитных пациентов, эволюция вируса не остановится. На подходе еще один инструмент давления, который может заставить вирус наращивать мощь — и это вакцины.

В отличие от противовирусных лекарств, вакцины не всегда провоцируют у вирусов устойчивость. Если вакцина снабжает человека стерилизующим иммунитетом (о том, что это такое, мы упоминали в тексте «Укололся — и что?»), то вирус не успевает даже проникнуть в клетки — а значит, не получает шанса размножиться и мутировать. Но таких вакцин немного, и есть подозрение, что коронавирусные к ним не относятся. По крайней мере, мы до сих пор не знаем, защищают ли они только от заболевания — или от заражения тоже. Этого никто еще толком не проверял.

И если окажется, что вакцина предотвращает только тяжелые формы болезни, то может сложиться следующая ситуация. Наша защита от вируса будет неполной, поскольку он все же сможет селиться в организме человека. Но при этом ему станет сложнее перепрыгивать с одного хозяина на другого, так как активно болеющие люди лучше распространяют инфекцию, чем бессимптомные носители. Среди вирусных вариантов начнется конкуренция за хозяев, и преимущество получат более агрессивные (вирулентные), которые смогут эффективнее вызывать у людей симптомы ковида — в первую очередь, заставлять их кашлять — и тем самым лучше распространяться. У нас пока, конечно, недостаточно данных, чтобы заключить, что SARS-CoV-2 на такое способен. Но есть как минимум одна история про недостаточно сильную вакцину (от другого вируса) для кур, применение которой привело ровно к таким последствиям.

Если нынешние вакцины все же будут мешать коронавирусу селиться на слизистых, мы все равно не окажемся в полной безопасности. Есть и другая угроза — частичное действие вакцин, неполная защита, которая возникает у многих людей между первой инъекцией и второй. В некоторых странах интервал между инъекциями может растягиваться на несколько месяцев, а власти Великобритании в какой-то момент даже заявили, что лучше привить больше людей одной дозой, чем меньше — но двумя. А российские разработчики и вовсе предложили использовать одну инъекцию вакцины «Спутник» вместо двух (так называемый «Спутник-лайт»), поясняя, что защитный эффект от нее может быть ниже, зато охват получится больше.

Все это может привести к тому, что население в некоторых странах превратится в «коллективную летучую мышь»: защита будет достаточно сильной, чтобы снизить число тяжело больных и умерших от ковида, но в меру слабой, чтобы вирус продолжал размножаться, набираться сил и плодить новые опасные варианты.

История с коронавирусом слишком молода, чтобы снабдить нас всеми нужными примерами и доказательствами. Мы пока не можем указать (и это, возможно, к лучшему) на конкретных пациентов, которые выносили в себе новые, более агрессивные варианты вируса. Мы не знаем наверняка, защищают ли вакцины от бессимптомного носительства и насколько крепок эффект от первой дозы (первые «полевые» данные Pfizer, например, говорят о том, что ее эффективность не меньше второй, но про другие вакцины это еще неизвестно). Поэтому сложно сказать наперед, какими путями будет двигаться эволюция SARS-CoV-2 и кто станет инкубатором новых вариантов — отдельные ли «Бэтмены» или популяция в целом. А может быть, в процессе поучаствуют и те, и другие — и тогда ответственность за эволюцию коронавируса ляжет на всех нас: больных и здоровых, симптоматических и бессимптомных, привитых, непривитых, полупривитых и всех, кто продолжает дрессировать вирус, передавая его друг другу.