У нас новенький

Его называют VUI 202012/01, B.1.1.7 или просто «британский вариант коронавируса». Из-за него люди массово, как во время чумы, бегут из Лондона, семьи не могут встретиться на Рождество, а врачи других европейских стран с трепетом ждут, пока английское поветрие доберется и до них. Виновники этой паники — 23 мутации, большинство из которых не новые. Разбираемся в том, куда мы смотрели раньше и куда смотреть теперь.

Когда в первой половине 2020 года мир только знакомился с новым коронавирусом, многие — и мы в том числе (в тексте «Мы его запомним?») — размышляли о том, надолго ли затянется это знакомство. С одной стороны, казалось логичным предположить, что новичок будет вести себя по аналогии с другими коронавирусами и останется с нами, напоминая о себе сезонными вспышками простуды.

С другой стороны, такое долгое соседство требует постоянного контроля — то есть регулярного обновления вакцин, как это приходится делать с гриппом, другим нашим давним соседом. Поэтому с самого начала вакцинной гонки пошли разговоры о том, надолго ли хватит иммунитета. И вот, почти год спустя, первые вакцины у нас есть — а коронавирус уже не тот, что раньше.

Первый урок

Собирать геномы SARS-CoV-2 вирусологи принялись еще в самом начале пандемии. Сначала это нужно было, чтобы сконструировать референсный геном, по которому можно было бы калибровать тест-системы и вакцины. Потом — для того, чтобы фиксировать, как вирус распространяется по миру (например, чтобы вычислить, сколько раз его независимо завезли в ту или иную страну). Наконец — чтобы отслеживать, как он эволюционирует: какие варианты становятся популярнее, а какие постепенно исчезают из популяции.

Сообщения о новых вариантах вируса не заставили себя долго ждать. В начале марта китайские ученые выделили два типа SARS-CoV-2: более тяжелый L-, который со временем уступил место менее тяжелому S-типу.

Позже исследователи из Сингапура обнаружили у своих пациентов еще один вариант коронавируса, который вызывал более мягкую форму болезни — и, вероятно, поэтому (а еще благодаря весенним локдаунам) быстро «вымер», так и не выехав за границы страны.

О первом варианте, который сумел проникнуть на несколько континентов сразу, заговорили уже в апреле. Это вариант D614G, в котором на позиции 614-й аминокислоты вместо аспартата (D) появился глицин (G). Произошло это буквально

: в начале марта таких вирусов в базе данных GISAID было около 10 процентов от всех, а к середине мая «глициновых» коронавирусов стало уже 78 процентов.

Обязана ли D614G своим успехом удачному подбору аминокислоты или это простая случайность, до сих пор толком неясно. За полгода связь между наличием глицина в 614-й позиции и свойствами самого вируса успели несколько раз подтвердить и столько же раз опровергнуть. Измерить заразность того или иного варианта напрямую мы никак не можем: для этого пришлось бы собрать группу добровольцев и намеренно заражать их вирусом — что по меньшей мере безответственно в условиях, когда надежного лекарства так и не появилось.

Поэтому ученым приходится опираться на косвенные данные: кто-то заражает разными вариантами вируса клетки, кто-то — хомячков. Но довольно непросто переносить данные, полученные в эксперименте на клетках (где вирусу ничто не мешает и он легко попадает в цель), на живых людей, с их сложно устроенными слизистыми оболочками и иммунной защитой.

Можно подойти к проблеме с другого конца — и анализировать распространение разных вариантов вируса в популяции. Но и здесь есть свои подвохи. Даже если искомый вариант начинает чаще встречаться в ходе какой-нибудь вспышки — это может быть просто следствием того, что ему повезло и он попал в глотку суперраспространителя (мы рассказывали о них в тексте «Самый страшный человек»).

Поэтому долгие споры о заразности D614G пока ни к чему не привели. Последняя битва состоялась в ноябре и закончилась вничью: с интервалом в неделю вышли статьи о том, что мутация повышает шанс вируса заполучить нового хозяина (хотя и не влияет на тяжесть болезни) и что мутация с заразностью никак не связана. Официальные отчеты транслируют компромиссную точку зрения — «мутация связана с умеренным увеличением заразности» — а вариант D614G продолжает доминировать на планете.

Второй урок

В следующий раз тревогу забили в ноябре — по поводу норок (мы писали об этом в материале «Туда и обратно»). Выяснилось, что норки не просто подхватывают коронавирус у людей (об этом знали еще с весны), но могут и вернуть его обратно, снабдив дополнительными мутациями. В результате к людям от норок «перепрыгнули» два варианта вируса: один с пятью новыми мутациями, а другой с одной. Про оба ходили нехорошие слухи — будто против них бессильны антитела: как выделенные у людей, переболевших COVID-19, так и специально отобранные моноклональные. А это, в свою очередь, порождало сомнения в эффективности вакцин, испытания которых уже вышли на финишную прямую: вдруг и вызванный ими иммунный ответ окажется бесполезен против норочьих подарков?

Однако это беспокойство было недолгим. Датское правительство перешло в наступление, миллионы норок быстро истребили, а оба варианта перестали мелькать на генетических скринингах. Проблему посчитали решенной — и возможно, зря.

Дело в том, что как минимум одна из мутаций, входивших в «кластер пяти», появилась не только в датских норках и потому вместе с ними никуда не исчезла. Она распространялась среди «человеческих» коронавирусов уже давно, и к ноябрю успела закрепиться в популяции. Это мутация Δ69-70: делеция в шесть нуклеотидов, которая делает S-белок коронавируса на две аминокислоты короче.

Судя по всему, способность накапливать делеции — это важная особенность SARS-CoV-2, часть его адаптивной стратегии. Ведь выживание вируса, как и любой системы, зависит от того, насколько он способен удержать равновесие: менять свои белки достаточно медленно, чтобы они не теряли работоспособности, но при этом достаточно быстро, чтобы иммунная система хозяев не успела к нему привыкнуть (о том, как вирус накапливает ошибки, мы писали в тексте «Великий комбинатор»).

Многие респираторные вирусы, в том числе грипп, берегут свой геном с помощью «аккуратных» полимераз — ферментов, которые копируют РНК, почти не допуская ошибок. У SARS-CoV-2 полимераза работает не так точно, зато умеет исправлять за собой ошибки, вроде неправильно встроенного нуклеотида. Но выпадение целого куска генетического текста — слишком серьезная ошибка, с ней вирусная редактура не справляется, а белок, производство которого кодирует эта последовательность, значительно меняется.

Поэтому удачная делеция сразу дает коронавирусу несколько очков форы в эволюционной гонке — то, что у других РНК-вирусов занимает годы, здесь происходит в один миг. Если в июле Δ69-70 встречалась лишь в 0,01 процента всех опубликованных геномов, то к концу октября ее стали находить в 250 раз чаще. И хотя мы пока не знаем, какую именно суперсилу она придала коронавирусу и чем обеспечила себе распространение, несложно представить, что вирус мог бы стать еще успешней — если бы одновременно с ней в геноме возникло еще несколько столь же полезных мутаций.

Последний звонок

И это произошло. Первый вирус, собравший нужное «комбо», нашли в сентябре, а через два месяца он посадил на карантин весь Лондон и юго-восток Великобритании. Вариант VUI 202012/01 (который относится к линии B.1.1.7) нашли более чем у 10 процентов англичан, заразившихся коронавирусом в декабре, и более чем у 62 процентов лондонцев.

Кроме уже знакомых нам мутаций D614G и Δ69-70, новый вариант собрал еще 22 других изменения в своем геноме. Из них 6 получились синонимичными — то есть коснулись только генетического текста, а остальные 16 сказались и на аминокислотной последовательности белков. Не все они при этом однозначно усиливают патогенность вируса — есть среди них, например, мутация в белке ORF8. В норме этот белок мешает клеткам хозяина производить интерферон и сигнализировать иммунной системе об опасности. Поэтому если он ломается, то вирусу становится сложнее выживать в организме — как и произошло в Сингапуре, где весной появился и вскоре исчез вариант с такой же точно мутацией. Так что британский чемпион не лишен слабостей.

Другие же изменения в геноме B.1.1.7 могут оказаться опаснее. Это, например, мутации N501Y и P681H. Обе они затрагивают S-белок и их связывают с повышенной заразностью вируса и способностью проникать в клетки. Правда, проверяли это пока только на мышах и человеческих клетках дыхательных путей.

Таким образом, сами по себе мутации британского варианта нам уже знакомы. Большинство из них мы уже встречали, какие-то даже успели изучить в лаборатории, а другие распространяются вдали от Европы и сейчас — как, например, N501Y, которая независимо от B.1.1.7 постепенно захватывает Африку.

Гораздо подозрительнее, что один вариант вируса умудрился собрать в себе все эти мутации разом. И сделал это в рекордные сроки: по подсчетам вирусологов, популярные версии SARS-CoV-2 набирают примерно 1-2 мутации за месяц и в итоге отличаются друг от друга буквально несколькими «буквами» генетического текста. B.1.1.7 таких отличий накопил целых 23. Более того, переходных форм между новичком и другими циркулирующими вариантами подозрительно мало — что заставляет заподозрить, что большинство своих замен B.1.1.7 приобрел разом и не успел распространить в популяции «черновые», промежуточные варианты.

Где и как это произошло, мы пока не знаем. Но судя по тому, что новый вариант прошел свою быструю эволюцию в каком-то месте, которое не попало на генетические скрининги, вариантов здесь три. B.1.1.7 мог зародиться, во-первых, в организме какого-то животного — например, недобитой норки. Однако никаких связей между датскими фермами и первыми британскими пациентами с B.1.1.7 ВОЗ пока не обнаружила.

Во-вторых, это могло произойти в стране, которая не так много внимания уделяет секвенированию коронавирусных геномов, как Великобритания (английские геномы, тем временем, составляют около 40 процентов всей базы GISAID). Но эта гипотеза не объясняет, почему этот вирусный вариант мутировал чаще, чем его собратья.

Наконец, третья версия предполагает, что инкубатором для B.1.1.7 стал какой-нибудь неудачливый пациент, который проболел COVID-19 дольше положенного. Это могло случиться, например, если он страдал иммунодефицитом или получал иммуносупрессорную терапию после операции. По крайней мере, врачам уже встречались пациенты, внутри которых вирус эволюционировал и приобретал новые мутации, позволяющие ускользнуть от иммунного надзора. А поскольку таких «затяжных» пациентов в Великобритании могли лечить донорскими антителами (хотя эффективность переливания крови выздоровевших людей до сих пор не доказана) или препаратами моноклональных антител, то некоторые исследователи полагают, что именно эти антитела могли послужить тем фактором отбора, под давлением которого вирусу пришлось проявить изобретательность.

Выпускной

Ареал обитания B.1.1.7 уже не ограничивается Великобританией. Его нашли в Дании, Австралии, Бельгии и в Нидерландах — а недавно «засекли» и в Италии. И очень может быть, что его не удастся запереть и взять измором, как его сингапурского предшественника, и тогда до России он тоже доберется. Пока что, если верить главе Роспотребнадзора, среди исследованных в России образцов «не обнаруживали тех мутаций, о которых говорят наши коллеги в Великобритании». 

Но о том, чем он нам на самом деле угрожает, мы пока не можем сказать практически ничего. Британские власти считают его более заразным, чем предыдущие варианты SARS-CoV-2. Но этот вывод основан лишь на том, что распространенность B.1.1.7 в стране выросла одновременно с числом зараженных: с октября по декабрь заболеваемость в Великобритании увеличилась в 4 раза. Если дальше пойдет такими темпами, то, по подсчетам экспертов, новый вариант может оказаться на 70 процентов заразнее прежнего, а репродуктивное число (R) — то есть количество людей, которым в среднем передает свой вирус один инфицированный — может в стране с 1,1-1,2 вырасти до 1,5-2.

Однако все эти расчеты — не более чем прикидки на основе статистики, корреляция, а не причинно-следственная связь. Пока ни одна лаборатория в мире однозначно не показала, что в росте заболеваемости в Великобритании виноваты именно свойства вируса. Все еще может оказаться, что своей популярностью он обязан не мутациям, а нескольким событиям суперраспространения и пренебрежительному отношению британцев (хотя бы некоторых) к правилам поведения во время пандемии в канун Рождества.

Сами по себе мутации нового варианта могли бы придать ему устойчивости и заразности — но мы пока совершенно не представляем, как они ведут себя, встретившись в одном геноме. Данные о том, чего реально добивается B.1.1.7, пока крайне скудны: четыре смерти на тысячу зараженных — что, конечно, в четыре раза больше средней смертности от коронавируса в Великобритании, но едва ли достаточно для уверенных выводов.

О том же, как новый британский вариант вируса проявит себя при встрече с иммунитетом после вакцинации, мы знаем еще меньше. Разработчики вакцин, включая отечественных — дружно твердят, что их продукты будут эффективны и против B.1.1.7. Но если в случае с заразностью можно опираться хотя бы на статистику, то здесь у нас и этих данных нет — кампания по вакцинации стартовала в Великобритании недавно, и привитых людей совсем мало (к тому же, большинство из них пока получили только одну инъекцию из двух). 

Среди зараженных новым вариантом, правда, нашлось уже несколько человек, которые переболели предыдущей версией коронавируса. Это значит, что новому варианту удалось обмануть иммунный ответ, выработанный после встречи с его предшественником. Однако случаи повторного заражения встречались и раньше, поэтому без большой выборки, опять же, однозначно утверждать ничего нельзя.

Теоретически можно было бы предсказать устойчивость нового варианта к старым антителам по тому, как изменяется поверхность его S-белка, а точнее — того участка S-белка, которым он прикрепляется к рецептору АСЕ2 на клетках человека. Именно с ним должны связаться антитела, чтобы нейтрализовать вирусную частицу, а все остальные вирусные белки — как бы они ни влияли на заразность или тяжесть течения болезни — для работы приобретенного иммунитета не так важны.

Из 23 мутаций британского варианта в ключевом участке S-белка (RBD, рецептор-связывающего домен) находится только одна: N501Y. И хотя ученым она попадается не впервые, данных о том, помогает ли она вирусу ускользать от антител, у нас пока нет. Тем не менее, другие мутации в S-белке — а их у B.1.1.7 еще семь штук — могут каким-то образом изменять его структуру в целом, а вместе с тем и форму RBD. И это предсказать на бумаге практически невозможно. Здесь поможет или рентгеноструктурный анализ, или прямые эксперименты (они уже в разгаре) с готовыми антителами, которые дадут нам прямой ответ: работают ли старые вакцины или пришло время пристреливать их заново.

В любом случае, этот момент рано или поздно настанет. Едва ли вирус, единожды взявшись накапливать мутации в рецептор-связывающем домене, остановится на достигнутом. А значит, в какой-то момент приобретенный после вакцинации иммунитет перестанет его узнавать. Каков порог — мы пока не знаем (но надеемся, что одной мутации все же недостаточно). Какие мутации будут следующими — будет ли это, например, Y453F, знакомая нам по истории с норками, или что-то совершенно новое — не знаем тоже. Наверняка мы знаем только, что в следующий раз вакцину едва ли придется ждать так же долго. Cоздатель вакцины Pfizer/BioNTech Угур Сахин обещает, что сможет адаптировать ее под новую личину коронавируса за полтора месяца.