Тихая пандемия

В крови 90 процентов взрослых людей на Земле, считают ученые, есть антитела к вирусу Эпштейна — Барр. При этом большинство из них даже не догадываются о когда-то перенесенной инфекции. Вирус открыли в середине прошлого века, проверяя фантастическую для того времени гипотезу, что онкология у детей в Уганде может быть следствием плохой гигиены или комариных укусов. Хорошего ответа на вопрос о том, почему возможный возбудитель лимфомы побывал практически в каждом из нас, хотя мало кому доставил реальных проблем — нет. Редакция N + 1 разбирается, стоит ли бежать сдавать анализ на антитела к вирусу и бояться развития всех связанных с ним заболеваний.

Пояс «звездного неба»

В 1961 году британский хирург Дэнис Беркитт, живущий и практикующий в Кении, приехал в Лондон, чтобы немного развеяться и заодно прочесть пару лекций студентам и коллегам, которые любили послушать рассказы Беркитта о специфике его работы на африканском континенте. В этот раз его выступление было посвящено тому, почему он собирается в ближайшее время отправиться в трехмесячное путешествие длиной десять тысяч миль через шесть африканских стран. На это предприятие, которое позже войдет в историю медицины как «долгое сафари», врача сподвигло то, что вот уже несколько лет он сталкивался с похожими случаями челюстных и брюшных опухолей у детей в своем госпитале. К 61-му году Беркитт описал уже 38 случаев заболевания детей в возрасте до 7 лет и нескольких взрослых. Все они на гистологии напоминали «звездное небо»: среди мелких лимфоцитоподобных клеток разбросаны крупные, со светлой цитоплазмой макрофаги.

У болезни была еще одна необычная особенность: ее случаи имели географическую локализацию. Беркитт заметил, что детей с типичными опухолями челюсти в его госпиталь чаще привозили с севера и востока Уганды, чем из более населенных южных и западных регионов страны, а списавшись с примерно тысячей (!) других африканских больниц он выяснил, что подобные случаи известны для тропической Африки, но не встречаются на юге и севере континента. Нанеся по итогам этого исследования на карту «опухолевый пояс», врач собирался оставшуюся после Лондона часть своего отпуска провести в дороге по госпиталям, которые в этом поясе находились.

В аудитории, набитой в основном студентами-медиками, сидел вирусолог Майкл Эпштейн, которого заинтриговало название лекции заезжего врача. Уже к десятой минуте он понял, что ему следует отложить все те исследования, которыми он занимался до того, и переключиться на лимфому Беркитта (в скором времени это имя станет официальным названием). Картина, которую описывал докладчик, явно говорила Эпштейну о том, что тот столкнулся с вирусной инфекцией, несмотря на то, что онкологические заболевания подобного происхождения были в те годы никому не известны. После лекции ученых представили друг другу и они быстро договорились о сотрудничестве. Беркитт поехал в Африку и, не откладывая, уже из своего «сафари» начал отправлять Эпштейну в Лондон образцы опухолей.

Предание гласит, что Эпштейн увидел искомое на первом же снимке клетки опухоли, который сделал при помощи электронного микроскопа, и сразу же понял, что смотрит на герпес. Так было, по его мнению, совершено сразу два открытия: во-первых, в семействе герпесовирусов прибыло (ВЭБ стал на тот момент четвертым известным типом) — а во-вторых получено свидетельство тому, что вирусы могут вызывать развитие опухолей.

Естественно, когда группа Эпштейна опубликовала свою статью, в реальность их открытий никто не поверил. Идея вирусного происхождения опухолей была для научного сообщества в новинку и потому вызывала подозрения. Кроме того, вирус содержался примерно в одном проценте клеток опухоли — и потому проще было думать, что он там случайный гость, обычная контаминация, а не реальная причина лимфомы Беркитта.

Эпштейну потребовалось еще несколько лет на то, чтобы научиться выделять вирус из клеток и успешно заражать им другие, а затем еще какое-то время, чтобы убедить коллег воспроизвести его результат. Британские вирусологи участвовать в странном, на их взгляд, предприятии Эпштейна отказались. На помощь Эпштейну пришли друзья, американцы Вернер и Гертруда Хенли — ученый отправил образцы полученных им клеточных линий в Филадельфию, и те вскоре подтвердили, что имеют дело с новым типом герпесвируса, потому что тесты на три известных тогда типа дали негативный результат. Тогда же вирус получил имя Эпштейна — Барр: вторая фамилия принадлежит аспирантке Эпштейна, вместе с которой тот изобрел способ культивации клеток опухолей, что присылал в Лондон Беркитт.

Выглядит вирусная частица, как сфера диаметром от 150 до 200 нанометров с шипами одиннадцати типов на оболочке, которые необходимы вирусу для прикрепления к клетке. Сейчас мы уже знаем, что вирус проникает в Т- и В-лимфоциты, клетки иммунной системы, причем последние он поражает чаще: все клинические проявления инфекции связаны именно со случаями заражения В-лимфоцитов. Забравшись в свою жертву, вирус начинает там размножаться, а кроме того заставляет инфицированные клетки делиться — это его принципиальная особенность, так как большинство вирусов обычно просто подчиняют всю внутреннюю машинерию зараженных клеток делу производства новых вирусов, и делиться им не дают.

Определившись с реальностью вируса, Хенли занялись доказательством того, что в образовании опухолей у жертв центральноафриканской лимфомы виноват именно он. Они сделали тест на антитела к нему (о том, как их делают сейчас, мы недавно рассказывали на примере теста на коронавирус) и стали проверять другие образцы опухолей Беркитта. Все оказались положительными — первый причинно-следственный мостик между вирусом и лимфомой Беркитта был перекинут.

Для фиксации этой связи ученым нужны были контрольные тесты — чтобы показать, что тест реагирует на конкретный вирус и не реагирует на что-то еще. Их они провели, протестировав людей, которые никакого отношения к африканским тропикам никогда не имели — обычных жителей Филадельфии. И гипотеза о связи вируса Эпштейна — Барр и лимфомы Беркитта оказалась под угрозой развенчания.

Он повсюду

Когда Хенли протестировали рядовых американцев, 90 процентов из них оказались положительными на ВЭБ, независимо от того, были ли они здоровы или страдали от какой-либо из форм рака. Нашлись антитела к вирусу и примерно у 30 процентов детей.

Дальнейшие тесты показали, что инфекцию вирусом перенесло множество людей во всех уголках мира, включая изолированные племена южноамериканских индейцев. Единственная разница между больными африканскими детьми Беркитта и всеми остальными инфицированными была в том, что концентрация антител у первых была намного выше.

Объяснение пришло несколько лет спустя — все это время ученые занимались доказательством того, что их тесты точны и определяют именно антитела к вирусу Эпштейна — Барр, а не что-то еще. Среди сотрудников лаборатории Хенли был ровно один человек, в организме которого не было антител к ВЭБ, молодая лаборантка. Поэтому сыворотка ее крови использовалась для негативного контроля теста. И в один прекрасный для науки и наверняка ужасный для нее день она почувствовала жар и воспаление в горле и, естественно, на работу не пришла. Через несколько дней ее недоверчивые работодатели приказали ей явиться в лабораторию и перестать, наконец, прогуливать работу. Она подчинилась, и те смогли воочию убедиться в том, что она действительно больна, причем весьма. Ощупав опухшее горло подчиненной и потрогав лоб, Гертруда Хенли на всякий случай взяла у несчастной образец крови и отправила домой. У той наверняка был инфекционный мононуклеоз, известный также как «болезнь поцелуев».

Сама Хенли при этом пошла проверять кровь своей лаборантки на ВЭБ. И выяснила, что ценный «контрольный» сотрудник перестал таковым быть. Титр антител к вирусу в его крови был очень высок.

Инфекционный мононуклеоз описал еще в XIX веке русский врач Нил Филатов, назвав «идиопатическим воспалением лимфатических желез». Возбудителя болезни искали, хотя и без особенного ажиотажа, уже полвека, и не могли найти. И вот в 1967 году, в лаборатории Хенли, уже не первый год искавших подтверждения тому, что открытый ими вирус вызывает лимфому у детей в Центральной Африке, долгий научный квест о природе болезни Филатова закончился — оказалось, что у нее есть много общего с раком.

Студенческий подход к гигиене

«Поцелуйная болезнь», которую вызывает вирус Эпштейна — Барр, зовется так неслучайно. В подавляющем большинстве случаев именно от поцелуя с больным ею — или бессимптомным носителем вируса — человек без антител к ВЭБ заболевает через две-три недели инфекционным мононуклеозом.

Возбудитель проникает в эпителиальные клетки и лимфоидную ткань рото- и носоглотки, в которых развивается воспаление. Слизистая оболочка отекает (иногда настолько, что возникают нарушения дыхания). Увеличиваются миндалины, шейные лимфатические узлы.

После первоначальной репликации в носоглотке вирус попадает в кровь и инфицирует В-лимфоциты. Приблизительно в этот момент человека начинает лихорадить, а его лимфоузлы увеличиваются в размерах уже по всему телу. В крови начинает расти число лимфоцитов: количество В-лимфоцитов увеличивается из-за того, что их заставляет размножаться вирус, а Т-лимфоциты размножаются в ответ на вирусную инфекцию. При микроскопии образцов тканей человека можно увидеть атипичные мононуклеары — клетки, ответственные за первичную защиту организма от чужеродных агентов. Это большие клетки, которые поглощают вирус или бактерию и переваривают их. При инфекционном мононуклеозе их становится больше, но меняется их форма, а их функция снижена. Их считают главными клеточными маркерами заболевания, что и отражается в названии болезни. Они попадают в селезенку, как в биологический фильтр крови, и буквально «забивают» ее, из-за чего она увеличивается в размерах. Печень страдает не меньше селезенки: она также увеличивается в размерах и может болеть.

Инфекционный мононуклеоз называют еще «болезнью студентов», поскольку большое количество случаев заболевания в развитых странах приходится на возраст между 15 и 24 годами, а способствуют заболеванию скученность и тесные контакты — поцелуи, общая посуда и полотенца — больных и здоровых. В развивающихся странах, где с санитарно-гигиеническими нормами хуже, основную когорту заболевших составляют дети от 1 года до 12 лет.

Частоту инфекционного мононуклеоза трудно установить из-за малосимтомных форм заболевания — люди либо не идут к врачу и им не ставят диагноз, либо вообще переносят болезнь с минимальными симптомами. Официальные цифры варьируются между 1,6 и 1450 случаев на 100 000 жителей, для развитых стран — около 45 случаев на 100 000 жителей.

У 20 процентов переболевших инфекционным мононуклеозом людей вирус Эпштейна — Барр и после выздоровления выделяется на слизистой ротоглотки, что делает их потенциальными распространителями инфекции. Однако реактивация вируса при сбоях иммунитета обычно протекает бессимптомно: вирус снова оказывается в крови и слизистой ротоглотки, но клинических проявлений какой-либо болезни у человека обычно нет.

Почему все не болеют всем

Статистики по тому, у какой части людей с антителами к ВЭБ развиваются клинические проявления соответствующих болезней, нет. Точная причина, по которой одни инфицированные вирусом чем-то серьезно заболевают — от мононуклеоза до рака, — а другие нет, все еще не выяснена.

Предполагают, что важную роль играет общая резистентность организма в момент инфицирования и иммунологический статус. Так, у ВИЧ-положительных людей поражено Т-клеточное звено иммунитета, ответственное за противовирусную защиту — и для них заражение вирусом Эпштейна — Барр влечет развитие самых разнообразных ассоциированных с ним заболеваний, в том числе онкологических. Например, при СПИДе вирус нередко вызывает волосатую оральную лейкоплакию.

При этом антитела против вируса, обнаруженные в крови, не являются серьезным критерием какого-либо связанного с ним заболевания. Они лишь подтверждают, что вирус в организме побывал. Чтобы узнать, остался ли он и является ли человек распространителем вируса в данный момент, необходима ПЦР-диагностика мазков со слизистой ротоглотки. Если вируса там нет, то человек не может никого заразить.

Онкогенный вирус

Помимо выраженного инфекционного поражения организма вирус Эпштейна — Барр провоцирует развитие нескольких онкологических заболеваний лимфоидной ткани. К ним в первую очередь относится, собственно, лимфома Беркитта, с которой вообще началась история ВЭБ, а также есть сведения, что ВЭБ может быть причастен к лимфоме Ходжкина и некоторыми другим неходжкинским лимфомам.

Лимфома Беркитта имеет две формы: эндемическую и спорадическую. Первая — это та самая, что характерна для Центральной Африки и других тропических зон, ею болеют главным образом дети, и именно при этой форме лимфомы Беркитта у больных обнаруживается высокий титр антител к вирусу Эпштейна — Барр. Спорадическая форма встречается повсеместно, независимо от географии, и ассоциация с вирусом у нее редка. При иммунодефицитных состояниях (при СПИДе) вирус провоцирует онкологические заболевания у людей вне зависимости от места проживания.

Развитие опухоли происходит тогда, когда Т-лимфоциты, отвечающие за клеточный иммунитет при вирусной инфекции, не справляются с вирусной нагрузкой и зараженные вирусом В-лимфоциты начинают бесконтрольно делиться, превращаясь в опухолевые. При иммунодефицитах, собственно, именно так это и происходит. Также у больных лимфомой Беркитта часто встречается хромосомная транслокация t(8;14), что можно считать предрасполагающим фактором к развитию заболевания. Проявляется болезнь увеличенными и болезненными лимфоузлами на лице и шее, часто они разрастаются и в брюшной полости, вызывая кишечную непроходимость.

Ходжкинская лимфома при инфекции ВЭБ, скорее всего, может возникнуть из-за активации вирусом гена bcl-2. Предполагается, что этот ген подавляет апоптоз опухолевых клеток. Нельзя сказать, что вирус является главной причиной развития лимфомы, но у 40 процентов больных лимфомой Ходжкина вирус Эпштейна — Барр тоже есть, так что шансы на то, чтобы все-таки быть одним из главных виновников, у него остаются.

Есть также данные о том, что ВЭБ может быть связана с носоглоточной карциномой: есть данные, что в ассоциированных с ВЭБ случаях она проявляется сначала симптомами простого ОРВИ, насморком и увеличением шейных узлов. Такие случаи встречаются у детей 10-15 лет в Южном Китае и Юго-восточной Азии, перенесших инфекционный мононуклеоз.

Повод для тревоги

Вакцины от ВЭБ нет — ее разработкой занялся еще Эпштейн, причем в первую очередь для того, чтобы доказать свою правоту: если бы ему удалось найти вакцину, которая снижала заболеваемость лимфомой Беркитта, критикам точно пришлось бы опустить руки.

Медицинская наука сейчас убеждена в том, что связь между вирусом Эпштейна — Барр и инфекционным мононуклеозом есть — о том, как ее искали и обосновывали, мы и рассказали. Но невероятная распространенность вируса по всей популяции людей на планете вместе с его «тихой» активностью позволяет исследователям самых разных болезней и синдромов связывать с ВЭБ и их. Есть сведения, что без него не обходится синдром хронической усталости, синдром Алисы в стране чудес и многие другие. Но для медицинской практики наличие таких исследований, хотя и представляет некоторый интерес, еще недостаточно для того, чтобы с уверенностью обвинять ВЭБ в дополнительных грехах. Мы до сих пор не так уж и хорошо разбираемся в механизмах, отвечающих за иммунитет — и его не такие уж и простые отношения с разнообразными возбудителями.

Изучение одной только статьи в «Википедии» для некоторых впечатлительных людей может обернуться моментальными подозрениями в том, что он на самом деле страдает множеством болезней — ведь вирус Эпштейна — Барр наверняка инфицировал и его. Но наличие в крови антител к вирусу еще не является показателем того, что человек чем-то болеет. Болезни, связанные с ВЭБ, диагностируют строго по совокупности симптомов и данных дополнительных методов обследования. 

Поэтому лучше, пожалуй, просто принять то, что в нас с вами с вероятностью 90 процентов чуть больше неизвестного, чем кажется. Оно может выглядеть, как шипастая сфера диаметром от 150 до 200 нанометров  — или антитела к ней.

Вячеслав Гоменюк