Действительно ли «сан-паульский пациент» излечился от ВИЧ?

В борьбе с ВИЧ-инфекцией намечается новая веха — на конференции AIDS-2020 рассказали о еще одном человеке, предположительно вылечившемся от ВИЧ. Заболев в 2012 году, он начал со стандартной антиретровирусной терапии, в 2015-м принял участие в испытаниях новой комбинации лекарств, а спустя еще три года стандартной терапии прекратил лечение — в его крови не нашли никаких признаков ВИЧ. 66 недель спустя результат остался тем же. Врачи надеются, что наконец подобрали комбинацию лекарств, позволяющую полностью вылечить ВИЧ. Тем не менее, многие (и сами исследователи в том числе) считают, что радоваться еще рано, — результаты предварительные, и в любой момент у «сан-паульского пациента» может начаться рецидив.

На сегодня только два человека достоверно излечились от ВИЧ, — так называемые «берлинский» и «лондонский» пациенты. Еще один — «дюссельдорфский пациент» — находится в ремиссии уже 17 месяцев и считается хорошим кандидатом на звание третьего выздоровевшего.

Во всех этих случаях врачи применили одну и ту же технологию, — трансплантацию костного мозга от донора с мутацией в гене CCR5. Рецептор CCR5 нужен вирусу, чтобы проникнуть в клетки иммунной системы, а мутация затрудняет этот процесс и делает носителя устойчивым к инфекции. Такое радикальное лечение совсем не безопасно и может применяться лишь в отдельных случаях. Показанием для полной «переустановки» иммунной системы, которой, по сути, является пересадка костного мозга, может стать лимфома. Пациенту «деинсталлируют» его личную иммунную систему вместе с раковыми клетками и вместо нее подсаживают стволовые клетки костного мозга донора, из которых восстанавливаются миелоидные и В-клетки.

Для трансплантации нужно очень тщательно подбирать донора: он должен иметь необходимую и относительно редкую мутацию в CCR5, быть гистосовместимым и не болеть ничем опасным для реципиента. Даже при соблюдении этих правил трансплантация остается рискованной процедурой — гораздо более опасной, чем обычная антиретровирусная терапия — и может окончиться неудачей. Так, у двух пациентов из Бостона уже после того, как они прошли трансплантацию и перестали принимать антиретровирусные препараты, ВИЧ вновь объявился в организме спустя 12 и 32 недели соответственно. Кроме того, мутация в CCR5 работает лишь с определенным типом ВИЧ и не помогает при остальных.

Новый случай принципиально отличается от всех перечисленных тем, что у «сан-паульского пациента» не было рака крови и трансплантацию костного мозга ему не делали. Вместо этого он и еще четыре добровольца получали особенно агрессивный коктейль из лекарств. Помимо трех препаратов, которые они и так принимали к тому времени (тенофовир, эмтрицитабин и эфавиренц, по-разному блокирующих вирусную обратную транскриптазу) в него вошли еще два лекарства — долутегравир и маравирок. Первое мешает вирусной последовательности встраиваться в геном человека, а второе связывается с CCR5 и препятствует попаданию ВИЧ в клетку. По идее исследователей, такая комбинация — по аналогии с комплексным приемом антибиотиков — должна была помочь обложить патогена со всех сторон и не дать ему ускользнуть.

Поверх этого пациентам прописали никотинамид (или витамин В3), который в теории обладает иммуномодулирующим действием. В конце июня в журнале Brazilian Journal of Infectious Diseases вышла статья бразильско-американского коллектива авторов, в которой они продемонстрировали способность этого вещества ex vivo активировать ВИЧ, отсиживающийся в долгоживущих Т-клетках памяти.

Как и в случае других известных активаторов, эффект никотинамида завязан на эпигенетике — чтобы «включить» вирус, нужно сделать упаковку ДНК в области интеграции вируса не такой плотной, сняв с ДНК и гистонов метки «молчащей» ДНК и пометить ее, как активную. Одна из характерных меток активной ДНК — это ацетилированные гистоны. Чтобы заставить ДНК «молчать», ацетилирование снимается при помощи фермента деацетилазы. Никотинамид же нужен для работы ингибитора этой ацетилтрансферазы, который позволяет активировать иммунные клетки и заставить их синтезировать РНК и белки ВИЧ. Интересно, что ингибирование ацетилтрансферазы работает и в случае некоторых раков, делая их более иммуногенными.

В результате приема такого забористого коктейля препаратов у одного из добровольцев из эксперимента в Бразилии, — про четырех других мы ничего пока не знаем — уровень ВИЧ упал до минимального, и спустя 48 недель этот пациент вернулся к своей стандартной терапии, а через несколько лет прекратил принимать антиретровирусные лекарства совсем — вирус в его крови не обнаруживался. Не обнаруживается он и 16 месяцев спустя, и это дает надежду на то, что вирус удалось искоренить полностью.

Несмотря на это, сами ученые и другие эксперты подчеркивают, что это лишь предварительные результаты, которые еще надо перепроверять. 16-ти месяцев не достаточно для того, чтобы однозначно определить, полностью ли элиминирован ВИЧ. В этом плане показательна история «миссисипского ребенка». Эта девочка получала антиретровирусную терапию с самого рождения, спустя месяц уровень ВИЧ в ее крови упал ниже детектируемого. Через некоторое время она перестала принимать лекарства: вирус по-прежнему было невозможно детектировать, но спустя два года после отмены он вновь появился в больших количествах.

Чтобы показать, что ВИЧ полностью исчез из организмов «берлинского» и «лондонского» пациентов, им делали дополнительные тесты, которые показали отсутствие вируса не только в крови, но и в других потенциальных резервуарах, например лимфоузлах и кишечнике, в которых могли случайно затеряться пара больных клеток. «Сан-паульскому пациенту» эти тесты только предстоят, — их отложили из-за эпидемии COVID-19 — и их результаты мы узнаем позже.

Такой же осторожный оптимизм ученые проявляют и в отношении подобранной комбинации препаратов, — пока она сработала (если это так) всего лишь на одном человеке, и вовсе необязательно, что то же самое получится с любым другим. По словам директора DAIDS Карла Диффенбаха, этот эффект вполне может быть обусловлен вовсе не действием никотинамида или любой другой составляющей, а генетическими и/или иммунологическими особенностями человека — и это первое, что стоит проверить в дальнейшем.

Важную роль в случае «сан-паульского пациента» могла сыграть и быстрота, с которой началась терапия. Как и во многих других случаях, точное время заражения пациента неизвестно, но он сам предполагает, что это произошло всего за несколько месяцев до того, как он узнал о своем статусе и начал принимать лекарства. Если это так, то поскольку зараженных клеток у него было немного, шансов выгнать из них ВИЧ было больше, чем у тех, чья терапия стартовала позже.

В любом случае, для того чтобы рекомендовать лечение никотинамидом или всей комбинацией лекарств нужно будет провести еще множество тестов, а главное — показать ее эффективность на гораздо большем числе пациентов и подтвердить ее безопасность. В противном случае это может оказаться так же бессмысленно, как и лечить COVID-19 гидоксихлорхинином, на который в начале эпидемии возлагали такие большие надежды.

Вера Мухина