Врачи подтвердили полное избавление «лондонского пациента» от ВИЧ
Врачи не обнаружили следов ВИЧ в организме пациента в течение 30 месяцев после пересадки костного мозга. Это второй случай в истории, когда пересадка стволовых клеток смогла вылечить человека от ВИЧ. Решающим фактором, судя по всему, стало полное замещение собственных Т-лимфоцитов пациента на донорские. Отчет опубликован в журнале The Lancet.
До недавнего времени у человека, который встретился с вирусом иммунодефицита человека, было только две возможности — заразиться и всю жизнь принимать антиретровирусные препараты, чтобы сдержать инфекцию, или же не пустить его в свои клетки. Устойчивость определяется геном CCR5 — именно он кодирует белок на поверхности лимфоцитов, с которым связывается вирус, прежде чем проникнуть внутрь. Если в этом гене отсутствует небольшой участок (эту мутацию называют CCR5Δ32), то белок получается дефектным, вирус к нему не присоединяется, а человек не заражается.
В 2007 году выяснилось, что есть и третий путь — приобрести устойчивость вместе с чужими лимфоцитами. Пациенту по имени Тимоти Рэй Браун (которого знают как «берлинского пациента») пересадили кроветворные стволовые клетки от донора с мутацией CCR5Δ32, а через три года оказалось, что ВИЧ в организме Брауна больше нет. Тем не менее, повторять эту процедуру на других пациентах врачи не спешили: трансплантация красного костного мозга сопряжена со множеством рисков, и чаще всего для человека гораздо безопаснее продолжать стандартную терапию от ВИЧ.
В марте 2019 года врачи сообщили о том, что еще один пациент, вероятно, повторил судьбу Тимоти Брауна: его окрестили «лондонским пациентом». «Лондонский пациент» был ВИЧ-инфицирован уже почти десять лет, когда у него обнаружили лимфому Ходжкина на четвертой стадии. Врачам быстро удалось найти несколько подходящих ему доноров костного мозга — и один из них оказался носителем мутации CCR5Δ32. Спустя почти полтора года после трансплантации, когда от лимфомы пациента удалось вылечить, врачи обнаружили, что подавляющее большинство лимфоцитов в крови пациента — донорские, то есть устойчивые к инфекции. В рамках эксперимента пациент перестал принимать антиретровирусную терапию, и с тех пор медики пристально следят за его здоровьем.
К марту 2019 года лондонский пациент уже полтора года жил без лекарств от ВИЧ-инфекции, однако делать однозначные выводы никто не решался — слишком мало времени прошло после пересадки. Теперь прошел еще год: «лондонский пациент» рассказал газете The New York Times историю своего лечения, а его врачи — Равиндра Кумар Гупта (Ravindra Kumar Gupta) из Кембриджского университета вместе с коллегами — опубликовали свои наблюдения за его состоянием.
В течение 30 месяцев после трансплантации медики анализировали образцы крови, спермы, спинномозговой жидкости, а также биопсии лимфатических узлов и кишечника лондонского пациента. В биологических жидкостях вирусных геномов найти не удалось. Пределы чувствительности анализа не позволяют однозначно заключить, что ни единой вирусной частицы в организме пациента больше нет, однако, если они и остались, то в следовых количествах. Число Т-лимфоцитов, которое снижается в ходе ВИЧ-инфекции, выросло и приблизилось к значениям до трансплантации. В некоторых из них исследователи обнаружили остатки вирусных геномов — менее 2-3 на миллион клеток — но этот результат может оказаться ложноположительным.
По словам авторов статьи, исчезновение ВИЧ из организма могло стать следствием двух процессов: сокращение числа зараженных клеток (то есть Т-лимфоцитов самого пациента) или сокращение потенциального резервуара (то есть еще не зараженных Т-лимфоцитов). Чтобы предположить, какой именно процесс помог выздороветь пациенту, врачи воспользовались математической моделью, которая предсказывает шанс избавиться от ВИЧ в зависимости от длительности ремиссии (что отражает число зараженных клеток) и количества донорских клеток (сокращение резервуара).
Согласно анализу с помощью модели, если у человека все Т-лимфоциты неустойчивы (то есть могут быть заражены), но ремиссия длится 30 месяцев, шанс вылечиться составляет 38 процентов. У «лондонского пациента» врачи обнаружили 99-процентный химеризм, то есть почти все Т-лимфоциты, которые они нашли, были донорскими и устойчивыми. В такой ситуации модель предсказывает выздоровление с шансами почти в 100 процентов. Таким образом, сокращение резервуара для размножения вируса оказалось более значимым фактором, чем длительность ремиссии и число зараженных клеток.
На основании своих наблюдений лечащие врачи заключили, что теперь можно говорить о полном выздоровлении «лондонского пациента» от ВИЧ. Тем не менее, они обещают проверять его организм на наличие вируса два раза в год в течение последующих двух с половиной лет и раз в год — в течение еще пяти. В то же время, они отмечают, что переходить к широкому применению таких пересадок на людях еще рано. Наиболее удобным методом, по их мнению, могло бы быть редактирование генома собственных кроветворных клеток пациентов, однако безопасность этого метода еще не до конца изучена (как показало первое клиническое испытание, эффективность его тоже остается спорной).
В 2019 году ученые рассказали еще о нескольких пациентах, которые могли бы повторить успех «лондонского» и «берлинского», но об их судьбе пока ничего не известно. Зато известно, что пересадка костного мозга может в редких случаях привести к появлению донорских клеток в половых железах пациента.
Полина Лосева
И отползли от источника звука
Группа исследователей из Китая, США и Южной Кореи выяснила, что нематоды Caenorhabditis Elegans, которые чувствуют звук всем телом, реагируют не на абсолютное звуковое давление, а на его градиент. Из-за этого они способны различать и избегать звуки, которые издают небольшие беспозвоночные хищники, но не реагируют на более громкий шум. Кроме того, такой механизм восприятия градиента звукового давления, по-видимому, общий для многих животных, включая других беспозвоночных и млекопитающих. Работа опубликована в Current Biology. У нематод Caenorhabditis Elegans, как и у многих беспозвоночных, нет органов слуха, но они могут чувствовать звук и уползать от него, то есть проявлять отрицательной фонотаксис. В 2019 году Адам Илифф (Adam Illiff) из Мичиганского университета с коллегами показали, что звуковые вибрации черви ощущают всем телом, а их наружные покровы — кутикула — работают примерно как барабанная перепонка позвоночных. Тогда ученые определили механосенсорные нейроны червей, которые, вероятно, преобразуют звуковые волны в нервный импульс. И выяснили, что воспринимают черви именно колебания воздуха: мутанты, которые не чувствовали вибрацию субстрата, все равно проявляли фонотаксис. Теперь Цань Ван (Can Wang) из Хуачжунского университета науки и технологий (он принимал участие и в прошлом исследовании) и его коллеги из Китая, США и Южной Кореи выяснили, как именно нематоды чувствуют звук. Они размещали рядом с головой нематод динамики разных размеров и включали звуки разной громкости и частоты. Когда ученые помещали маленький динамик диаметром 0,5 миллиметра на расстоянии одного миллиметра от головы нематоды (что примерно равняется длине тела червя), и включали на нем звук частотой 1 килогерц и громкостью 80 децибел, черви разворачивались и ползли в противоположную от звука сторону. Но когда этот динамик заменили на больший, диаметром 3 миллиметра, нематоды не реагировали, хотя звук был таким же. Даже когда громкость увеличивали до 110 децибел или меняли частоту на большую или меньшую, нематоды не меняли траекторию своего движения. Исследователи обнаружили, что кутикула червей вибрирует сильнее всего от звука из маленького динамика. С помощью кальциевой визуализации авторы оценили активность механосенсорных нейронов, которые и реагируют на звуковые колебания. Их активность уменьшалась с увеличением размера динамика, даже если громкость звука была одинаковой. На звук из трехмиллиметрового динамика нейроны червей не реагировали. Также ученые выяснили, что звук из маленького динамика создает наибольший градиент звукового давления в теле нематод — это измерили с помощью миниатюрного микрофона. Давление звука, проходящего через среду, снижается с течением времени, — и в голове червя, которая ближе всего к динамику, оно выше, чем на конце его тела. Если источник звука небольшой, звуковое давление уменьшается быстрее, и таким образом градиент звукового давления по телу червя получается больше. Чтобы изменить звуковой градиент, авторы размещали динамики на разном расстоянии от головы червя — чем ближе был динамик, тем резче градиент. Абсолютное звуковое давление в области головы нематод тем временем не менялось. Черви демонстрировали наиболее устойчивые слуховые реакции только в ответ на резкий градиент. Градиент звукового давления коррелировал и с движением червей, и с вибрацией кутикулы, и с активностью механосенсорных нейронов. Нематоды живут в гниющих листьях на земле, где им могут повстречаться разные беспозвоночные хищники. По всей видимости, именно их звуки — стрекотание, шуршание или шелест крыльев — и могут слышать черви, а вот более громкие звуки от источников большего размера для них не так важны. Градиент звукового давления возникает и в тимпанальных органах кузнечиков, и в заполненной жидкостью улитке млекопитающих. В случае последних этот градиент, по всей видимости, необходим, чтобы активировались механочувствительные волосковые клетки улитки. То есть активация чувствительных к звуку нейронов происходит у разных животных по одному принципу. Ранее ученые обнаружили, что эпигенетическая память позволила нематодам C. elegans избегать патогенных бактерий даже спустя четыре поколения. То есть одни черви встретились с бактерией, выяснили, что она опасна, и стали ее избегать, а их детям и внукам уже не потребовалось проверять бактерий на себе — они избегали их сразу благодаря унаследованным модификациям гистонов.