Генная терапия гемофилии В произвела стойкий эффект

Американские, итальянские, немецкие и нидерландские исследователи представили результаты заключительного анализа данных третьей фазы клинических испытаний генной терапии гемофилии В. Пятилетнее наблюдение показало стойкую экспрессию искомого фактора свертывания, частота кровотечений у участников уменьшилась в среднем на 63 процента по сравнению с регулярной инъекционной профилактической терапией. Отчет об испытаниях опубликован в The New England Journal of Medicine.

Гемофилия В представляет собой нарушение свертывания крови (коагулопатию) , вызванное наследственным дефицитом фактора свертывания IX. Поскольку наследование рецессивное и сцепленное с Х-хромосомой, в подавляющем большинстве случаев болеют мужчины. Тяжелой формой заболевания считается уровень фактора IX менее одной международной единицы на децилитр крови, она проявляется повышенной кровоточивостью с образованием гематом, анемией и артропатией. Для лечения и профилактики кровотечений пациентам назначают регулярные инъекции антигемофильной сыворотки или рекомбинантного фактора свертывания, эффективность которых непостоянна.

Альтернативным методом лечения гемофилии В служит генная терапия, проводимая однократно. С 2022 года на рынке появились два геннотерапевтических препарата для лечения гемофилии В (этранакоген дезапарвовек и фиданакоген элапарвовек) и один — гемофилии А (валоктокоген роксапарвовек). Все они одобрены ускоренно по предварительным результатам клинических испытаний. Долгосрочное наблюдение за участниками при этом продолжалось.

Стивен Пайп (Steven Pipe) из Мичиганского университета в Анн-Арборе с коллегами и компаниями uniQure и CSL Behring представил окончательные данные открытых нерандомизированных испытаний третьей фазы HOPE-B. В ходе них 54 мужчины (средний возраст 41,5 года, 82 процента с тяжелой гемофилией) после полугодичного вводного периода профилактики фактором IX получили однократную инфузию этранакогена дезапарвовека в дозе 2 × 10¹³ копий на килограмм массы тела. Этот препарат представляет собой ген высокоактивного варианта Padua фактора IX на аденоассоциированном векторе (AAV5). Один из пациентов получил лишь около 10 процентов дозы из-за острой реакции на инфузию. Пятилетний период наблюдения завершили 50 участников, поскольку двое умерли, одному пересадили печень и еще один отозвал согласие на участие. Более чем у половины пациентов был передаваемый с кровью вирусный гепатит (В, С или оба), у 39 процентов были нейтрализующие антитела к AAV5.

В течение полугодичного вводного периода взвешенная среднегодовая частота всех кровотечений у участников составила 4,16 против 1,52 в течение пяти лет с момента инфузии препарата, что соответствует снижению на 63 процента, для внутрисуставных кровоизлияний этот показатель составил 85 процентов. В течение всего периода наблюдения экспрессия эндогенного фактора IX оставалась стабильной, средняя его активность была 36,1 ± 15,7 международной единицы на децилитр крови. Среднее потребление экзогенного (инъекционного) фактора IX для профилактики и купирования кровотечений снизилось на 96 процентов с более чем 257 тысяч до неполных 11 тысяч международных единиц в год. От наличия нейтрализующих антител к AAV5 эффективность лечения существенно не зависела. Серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, зарегистрировано не было.

Результаты заключительного анализа данных пятилетнего наблюдения за участниками испытаний показали, что генная терапия гемофилии В этранакогеном дезапарвовеком производит стойкий эффект со стабильной экспрессией эндогенного фактора IX и низкой частотой кровотечений.

Ранее американские, британские и южноафриканские исследователи представили результаты долгосрочного наблюдения за первыми 10 пациентами с гемофилией В, получившими генную терапию (это был scAAV2/8-LP1-hFIXco — кодон-оптимизированный трансген фактора IX на аденоассоциированном вирусном векторе AAV8). Эффект у них оставался стабильным на протяжении медианного периода наблюдения в 13 лет.