Ключевым фактором «мозгового тумана» при долгом ковиде назвали проницаемость ГЭБ

Ирландские ученые провели серию исследований с участием пациентов с долгим ковидом и пришли к выводу, что в патогенезе стойких когнитивно-неврологических нарушений при этом заболевании одну из центральных ролей играют стойкое системное воспаление и дисфункция гематоэнцефалического барьера. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Neuroscience.

После острого заболевания ковидом зачастую остаются длительные неврологические последствия в виде головной боли, чувства усталости, недомогания и разбитости, а также различной степени нарушения сознания и мышления, известные под общим названием «мозговой туман» (подробно об этом состоянии рассказано в материале «Туманный диагноз»). Клинически значимую неврологическую или психиатрическую дисфункцию испытывают до трети пациентов спустя полгода после постановки диагноза ковида. При этом целостного понимания патогенеза подобных расстройств и связанных с ними потенциальных долгосрочных перспектив у исследователей и врачей пока не сложилось.

Чтобы получить больше информации по этому вопросу, Колин Доэрти (Colin Doherty) и Мэттью Кэмпбелл (Matthew Campbell) с коллегами из дублинского Тринити-колледжа и Больницы Сент-Джеймс собрали сыворотку и плазму крови 76 пациентов (средний возраст 44 года) с острым ковидом в первую волну заболеваемости. У 43 из них инфекция протекала в мягкой форме, 10 — в умеренной и 23 — тяжелой. Для контроля использовали аналогичные биоматериалы 25 здоровых людей (средний возраст 44,7 года), забранные до начала эпидемии. Образцы использовали для дифференциального анализа на различные цитокины и другие сигнальные молекулы, метаболиты и компоненты свертывающей системы (всего 50 биомаркеров).

Стратификация пациентов по признаку «мозгового тумана» с поправками на сопутствующие факторы показала, что при его наличии значимо повышен уровень различных маркеров воспаления (в наибольшей степени интерлейкина-6), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, а также непрямого показателя дисфункции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) — белка S100β.

Выяснив это, авторы работы пригласили для участия в дальнейшем исследовании 10 человек, полностью выздоровевших, 11 — с долгим ковидом и еще 11 — с долгим ковидом и «мозговым туманом»; существенной разницы в возрасте между этими группами не было. МРТ с динамическим контрастированием выявила у последних значительно повышенную проницаемость сосудов височных долей и фронтальной коры с обеих сторон. Сравнительный анализ размеров мозговых структур у этих добровольцев и 60 здоровых людей из открытой базы данных IXI Dataset показал, что после ковида во всех группах снижены общий объем мозга, объем белого вещества в мозжечке и толщина коры височных и лобных долей. При «мозговом тумане» дополнительно повышался объем цереброспинальной жидкости и снижалась толщина верхней и средней височной извилин, причем эти изменения коррелировали с признаками нарушения ГЭБ.

Статистический анализ уровней биомаркеров нейровоспаления и дисфункции ГЭБ с поправкой на сопутствующие факторы показал, что у пациентов с «мозговым туманом» селективно повышена концентрация трансформирующего фактора роста бета (TGFβ). Сопоставление с данными МРТ подтвердило, что его уровень четко коррелирует с проницаемостью ГЭБ, общим объемом мозга, а также объемом ствола мозга, миндалевидных тел и цереброспинальной жидкости.

Транскриптомный анализ мононуклеарных клеток периферической крови показал, что при «мозговом тумане» повышена активность путей, связанных с дифференцировкой и активацией Т-лимфоцитов, негативной регуляцией иммунного ответа и циркадианной регуляции экспрессии генов, а снижена — связанных с продукцией иммуноглобулинов, активацией B-лимфоцитов, адаптивным иммунным ответом и некоторыми факторами свертывания. В экспериментах in vitro эти клетки от пациентов с долгим ковидом демонстрировали повышенную адгезию к мозговому эндотелию, которая увеличивалась в присутствии фактора некроза опухолей (TNF) и лишь умеренно снижалась при блокировании молекул адгезии ICAM-1 and VCAM-1. Сыворотка пациентов с долгим ковидом, а также спайк-белок коронавируса увеличивали экспрессию TNF, TGFβ, ICAM1 и VCAM1 в клетках мозгового эндотелия.

Суммарно полученные данные свидетельствуют о том, что стойкое системное воспаление и локализованная дисфункция ГЭБ служат ключевыми характеристиками когнитивно-психических и неврологических изменений при долгом ковиде. Подтвердить эти выводы необходимо в более масштабных исследованиях, но уже сейчас прицельную регуляцию целостности ГЭБ можно рассматривать в рамках помощи таким пациентам, заключают авторы работы.

Ранее австралийские исследователи показали, что долгий ковид с 80-процентной вероятностью можно определить по пяти биомаркерам крови: интерферонам бета, гамма и лямбда, интерлейкину-6 и белку острой фазы воспаления PTX3. Подробно об этом диагнозе можно почитать в материале «Долгие проводы».