Кишечный микробиом защитил людей от подагры

Американские ученые выяснили, что кишечные анаэробы метаболизируют мочевую кислоту до ксантина или короткоцепочечных жирных кислот, что снижает ее концентрацию в крови. Как сообщается в журнале Cell, уничтожение микробиоты у мышей с дефицитом уриказы — фермента у млекопитающих, который метаболизирует мочевую кислоту, — значительно повышает содержание мочевой кислоты в крови животных, а антибиотики против анаэробных бактерий повышают риск развития подагры у людей.

Подагра возникает из-за нарушений обмена пуринов — остатков ДНК и РНК. Пурины метаболизируются до плохо растворимой мочевой кислоты и при нарушенной работе почек (наследственной или приобретенной) или слишком большом поступлении ДНК и РНК с пищей ее соли накапливаются в крови, а затем выпадают в мелкие суставы (излюбленное место — большой палец ноги), вызывая сильную боль. Подробнее о том, как и почему люди болеют подагрой, можно прочитать в материале N + 1 «Господская болезнь».

В европейской популяции распространенность подагры составляет до 2,5 процента, мужчины болеют намного чаще женщин, в США у 14,6 процента населения уровень мочевой кислоты в крови превышает нормальные значения. Существующие методы лечения подагры часто бывают малоэффективны или вызывают нежелательные реакции, снижающие качество жизни. Из-за этого врачи и ученые по всему миру ищут новые способы контроля концентрации мочевой кислоты. Поскольку кишечник играет немаловажную роль в утилизации мочевой кислоты, исследователи обращают все больше внимания на этот орган, как на потенциальную терапевтическую мишень при подагре. Однако биохимический процесс утилизации мочевой кислоты в кишечнике изучен недостаточно.

Команда ученых под руководством Дилана Додда (Dylan Dodd) из Медицинской школы Стэнфордского университета исследовала, как на обмен пуринов и мочевой кислоты влияет кишечный микробиом. Хотя известно, что анаэробные бактерии способны разлагать пурины, предыдущие исследования касались только бактерий почвы. Чтобы идентифицировать кишечные бактерии, потребляющие мочевую кислоту, ученые культивировали филогенетически разнообразную библиотеку штаммов бактерий кишечника человека с мочевой кислотой. Выяснилось, что анаэробы Actinobacteria, Firmicutes, Fusobacteria и Proteobacteria активно потребляют мочевую кислоту, чего не обнаружили у Bacteroidetes.

После этого ученые выяснили, что представители кишечного микробиома метаболизируют мочевую кислоту двумя путями: превращают мочевую кислоту в ксантин или более полно расщепляют ее до лактата, ацетата, бутирата и короткоцепочечных жирных кислот. У C. sporogenes — как типичного представителя своей филогенетической линии — ученые идентифицировали гены, ответственные за экспрессию аммиаклиазы, пептидаз, карбамоилтрансферазы, оксидоредуктазы и амидогидролазы, которые способными восстанавливать и расщеплять связи в молекуле мочевой кислоты и метаболизировать ее до конечных продуктов. Кроме того, два факультативных кишечных анаэроба — E. coli и Enterococcus faecalis — смогли утилизировать мочевую кислоту только в анаэробных условиях. В целом, филогенетический анализ показал, что гены метаболизма мочевой кислоты широко распространены среди кишечных бактерий четырех типов, 19 семейств и 21 рода.

Чтобы проверить, может ли кишечный микробиом компенсировать дефицит уриказы — фермента, преобразующего мочевую кислоту в свободно растворимый аллантоин у негоминидных млекопитающих, — ученые обработали мышей без этого фермента антибиотиками против бактерий кишечного микробиома. Через несколько дней у них значительно повысилась концентрация мочевой кислоты и произошло острое повреждение почек, характерное для подагрической нефропатии.

После этого ученые проверили, как на развитие подагры у людей может влиять прием антибиотиков — клиндамицина против анаэробных бактерий и ко-тримоксазола против аэробных. Для этого они провели ретроспективное когортное исследование с участием 31 тысячи человек — 7,5 тысячи в группе клиндамицина и 23,5 тысячи в группе ко-тримоксазола. Выяснилось, что нарушение анаэробной части мирокбиома кишечника увеличивает риск развития подагры у людей. Также они обнаружили, что недостаток пищевых волокон после нарушения микробиома приводит к устойчивому нарушению регуляции метаболизма мочевой кислоты в кишечнике.

Результаты этого исследования на фундаментальном и клиническом уровне показывают, что кишечный микробиом принимает непосредственное и значимое участие в обмене мочевой кислоты, и что его нарушения могут привести к повышению концентрации мочевой кислоты и, как следствие подагре. В дальнейшем эти знания помогут в разработке новых подходов лечения этой болезни.

Помимо очевидных эффектов и симптомов подагры у нее есть и неожиданные осложнения: после приступов подагры временно повышается риск инфаркта миокарда и инсульта.