Поражение печени вызвало гипергликемию при ковиде

Бразильские исследователи уточнили, как возникает гипергликемия при ковиде. В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, они показали, что заболевание ковидом само по себе повышает уровень глюкозы в крови независимо от сопутствующих заболеваний и применяемых лекарств, но это не вызвано недостаточностью эндокринной функции поджелудочной железы. У пациентов, скончавшихся от ковида, белки и РНК вируса SARS-CoV-2 обнаруживаются в клетках печени, а проникновение вируса в гепатоциты повышает активность глюконеогенеза — синтеза глюкозы из соединений неуглеводной природы.

С самого начала пандемии ковида стало понятно, что поражение организма вирусом не ограничивается действием на дыхательную систему, а многие симптомы ковида не имеют очевидного и простого объяснения. Более двух лет понадобилось, чтобы разобраться в механизме потери обоняния или оценить последствия пандемии для психического здоровья человечества.

До сих пор не до конца ясно, почему нарушается регуляция уровня глюкозы в крови при ковиде — как у людей, болеющих сахарным диабетом, так и у здоровых. Пациенты с гипергликемией в рамках коронавирусной инфекции чаще умирают и чаще попадают в отделения интенсивной терапии. Впрочем, эта связь носит двусторонний характер — пациенты с предсуществующим диабетом имеют более высокие риски заболеть тяжело.

Исследования показывают, что вирус SARS-CoV-2 поражает многие клетки человеческого организма, в том числе клетки жировой ткани и, судя по косвенным признакам, бета-клетки островков Лангерганса, вырабатывающие инсулин. Но клиническая значимость этих находок неясна — ведь поддержание стабильного уровня глюкозы в крови требует баланса между потреблением глюкозы тканями, поступлением углеводов из пищи, глюконеогенезом и расщеплением запаса гликогена. Последние два процесса наиболее активно происходят в печени, к тому же известно о поражении печени при тяжелом течении ковида.

В том, как связано поражение печени и течение ковида, попытались разобраться врачи и биологи из Бразилии. Группа во главе с Луисом Озориу Леириа (Luiz Osorio Leiria) из Университета Сан-Паулу провела ретроспективный анализ данных об углеводном обмене у 850 бразильских пациентов, госпитализированных с клинической картиной, подозрительной на COVID-19 (у 647 из них диагноз был впоследствии подтвержден).

Как и ожидали ученые, вероятность тяжелой гипергликемии (более 300 миллиграмм глюкозы на децилитр, или 16,7 миллимоль на литр плазмы венозной крови) у пациентов с подтвержденной COVID-19 даже после поправки на антропометрические и демографические параметры, сахарный диабет и лечение глюкокортикоидами была в 2,5 раза выше, чем у пациентов с другими диагнозами (95% доверительный интервал 1,20-5,18, p = 0,014).

У пациентов, не имеющих сахарного диабета, был определен уровень глюкагона, C-пептида и гликированных белков плазмы крови. Чем более выраженными были нарушения углеводного обмена на момент поступления в стационар, тем выше были у пациентов уровни гликированных белков и С-пептида. Уровень ферментов, отражающих повреждение гепатоцитов, в группе ковида был таким же, как в контрольной группе.

Исследователи получили образцы печени от четырех пациентов с подтвержденной COVID-19, у которых исходно не было сахарного диабета, но в период пребывания в отделении интенсивной терапии по поводу COVID-19 развилась гипергликемия. Примерно 40 процентов от всех гепатоцитов пациентов содержали в себе S-белок коронавируса.

Эксперимент на культуре гепатоцитов подтвердил наблюдения, полученные на аутопсийном материале. В первые двое суток после заражения клеток не наблюдалось их лизиса, что согласуется с данными, полученными на пациентах с ковидом, чей уровень маркеров повреждения печени не отличался от результатов контрольной группы. Более того, инфицированные клетки нарастили темпы глюконеогенеза в два раза за двое суток. Примерно такой же эффект дало инкубирование гепатоцитов с гормоном глюкагоном.

Повышение концентрации глюкозы совпадало с повышением активности фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ключевого фермента глюконеогенеза, а транскрипция генов, продукты которых участвуют в глюконеогенезе, не изменилась (авторы статьи предположили, что решающее значение имеют посттрансляционные модификации фермента, влияющие на его активность). Гамма-, дельта- и омикрон-варианты вируса одинаково действовали на выработку глюкозы гепатоцитами. Единственное отличие между вариантами—в том, что омикрон оказался неспособен к формированию заразных вирусных частиц после репликации в клетках печени.

Дальше исследователи оценили, как вирус проникает в гепатоциты (он взаимодействует с разными рецепторами на разных клетках). Для этого ученые проинкубировали гепатоциты с вирусами, а спустя 50 минут окрасили клетки флуоресцентными красителями к вирусу и к рецепторам. Оказалось, что вирионы SARS-CoV-2 связаны с рецептором ACE2 (о его значении для патогенеза ковида мы рассказывали в материале «Изобретая колесо») и с шапероном GRP78. Авторы статьи предполагают, что GRP78 нужен, чтобы придать S-белку конформацию, обеспечивающую максимальное сродство с ACE2. Блокада любого из двух рецепторов на гепатоците снижала вирулентность, но одновременная блокада обоих восстанавливала ее.

Таким образом, поражение поджелудочной железы не имеет решающего значения для возникновения гипергликемии при ковиде — ведь уровень С-пептида при ковиде даже повышается относительно исходного. Хотя механизм поражения печени при ковиде и не расшифрован до конца, исследование доктора Леирии с коллегами показывает важность гиперактивации глюконеогенеза в патогенезе ковида. Вероятно, существуют независимые от ACE2 и GRP78 пути проникновения вируса в гепатоциты, которые предстоит выявить в дальнейших исследованиях. Известно, что поражение гепатоцитов при разных вирусных инфекциях может провоцировать гипергликемию через активацию глюконеогенеза, и дальнейшее изучение процесса позволит улучшить понимание метаболических нарушений при многих вирусных инфекциях.

Ученые продолжают активно исследовать коронавирусную инфекцию, даже несмотря на то, что пандемия ковида официально закончилась. Ведь новые варианты продолжают циркулировать по планете, а, значит, человечество еще может столкнуться с глобальными вспышками инфекции.