Изобретая колесо

Вакцинация от ковида уже несколько месяцев идет полным ходом, хотя обычно разработка новой прививки занимает несколько лет. Это позволило хотя бы частично взять распространение нового коронавируса под контроль и обеспечить людей защитой. А что через полтора года после начала пандемии могут предложить медики тем, кто заболел ковидом?

Сейчас большинство потенциальных лекарств от ковида — как новых, так и уже использовавшихся для лечения других болезней — проверяется на маленьких выборках и часто не вслепую (пациенты знают, что им дают). В третьей фазе клинических испытаний вакцин участвовало по нескольку десятков тысяч добровольцев, тогда как типичные выборки для лекарств — несколько сотен человек, а публикаций по поздним фазам клинических испытаний — единицы.

Понять, что действительно работает, а что нет, в таких условиях помогают крупные международные проекты вроде SOLIDARITY, RECOVERY и PRINCIPLE, которые как раз организуют большие тестирования самых многообещающих препаратов. Часть вариантов уже проверена, еще больше стоят в очереди или организуют свои испытания.

Претенденты очень разные: на эффективность против нового коронавируса проверяют и допотопные средства от глистов, и распространенные в России «-виры» с сомнительной эффективностью, и высокотехнологичные разработки, пришедшие из онкологии.

Что рекомендует Минздрав

Полтора года назад исследователи в первую очередь кинулись проверять на антиковидную активность препараты для других болезней. Если лекарство уже применяется, его не надо долго тестировать на безопасность и легко наладить широкомасштабное производство, а сэкономленное на этом время дает огромные преимущества. 

Однако в мире не так уж много противовирусных лекарств с доказанным действием. Дело в том, что во многом вирус использует клеточный аппарат человека, и сыграть на различиях между патогеном и хозяином, как это делается в случае с антибиотиками, не получится. Если же целиться в вирусные белки, то у вирусов их, во-первых, не так уж и много. А во-вторых, подобрать относительно универсальное антивирусное оружие сложно еще и потому, что эти белки вирусов быстро мутируют и сильно разнятся от штамма к штамму (подробнее об этих трудностях мы говорили в материале «Мы его запомним?»). На сегодняшний день есть хорошие проверенные препараты, подавляющие активность вирусов герпеса, гепатитов В и С, иммунодефицита человека. В большинстве других случаев все, что у нас есть, это прививка.

Сегодня российский Минздрав рекомендует врачам использовать пять противокоронавирусных средств:

• умифеновир (известный под торговой маркой «Арбидол»),

• интерферон-альфа,

• ремдесивир (лекарство, которое изначально разрабатывали для лечения гепатита C, а затем без особого успеха пытались приспособить к другим вирусным заболеваниям, например, лихорадке Эбола),

• фавипиравир (о российском препарате на базе фавипиравира мы писали в материале «Таблетка с востока»),

• конвалесцентная плазма от доноров, переболевших ковидом.

Ни один из них не имеет хороших доказательств эффективности против ковида.

Долгое время на ремдесивир возлагались большие надежды. Однако крупные международные рандомизированные исследования RECOVERY и SOLIDARITY, в которых в сумме поучаствовало порядка пятидесяти тысяч человек, показали неэффективность препарата. Исходя из этого, ВОЗ также убрала их из своих рекомендаций. Тем не менее, благодаря другим, более удачным для этих препаратов испытаниям, их применение осталось распространенной практикой во многих странах, в том числе и в России.

Умифеновир — это действующее вещество российского лекарства, известного под торговой маркой «Арбидол». В международных научных базах данных нет качественных публикаций, свидетельствующих об эффективности этого средства против чего-либо вообще, а большинство предыдущих клинических испытаний в России, давших положительный результат его применения, выполнены одними и теми же авторами. Испытания эффективности «Арбидола» в качестве лекарства от коронавируса проводились в Китае и Иране на выборках в пределах сотни человек. По ключевым параметрам (количество тяжело заболевших, необходимость в ИВЛ) он показал себя не эффективнее других уже забракованных препаратов, таких как лопинавир и ритонавир (в России их исключили из списка рекомендованных осенью 2020 года). 

Аналогичным образом, нет серьезных доказательств эффективности интерферона альфа («Виферон», «Гриппоферон» и прочих) против коронавируса.

Клинические испытания фавипиравира и лечения донорской плазмой переболевших сделаны на небольших выборках и имеют противоречивые отчеты. Сейчас эти средства тестируют в международных проектах PRINCIPLE и RECOVERY с большим количеством добровольцев, осталось только дождаться их результатов. Предварительные результаты по плазме, в исследованиях которой приняли участие порядка одиннадцати тысяч человек, снова неутешительны: количество умерших на 28 день в контрольной и тестовой группах было сходным, равно как и процент людей, попавших на ИВЛ.

Лечим симптомы

Из-за отсутствия препаратов прямого противовирусного действия основное, что остается врачам — лечить симптомы и последствия ковида. Рекомендации ВОЗ для лечения легкой и среднетяжелой формы ковида очень скромные: там нет ни единого противовирусного лекарства, лишь жаропонижающие по мере надобности. Для тяжелой и критической форм сейчас в рекомендациях остался только дексаметазон, помогающий справиться не с самим вирусом, а с вызванным им воспалением. Другие применяемые препараты борются уже с конкретными осложнениями — антикоагулянты против тромбоза или, например, антибиотики в случае бактериальной коинфекции.

Еще одно средство, которое показало обнадеживающие результаты на больших выборках, — это тоцилизумаб (он же «Актемра»), которое действует на интерлейкин-6 и в норме используется для лечения артрита. Как и дексаметазон, этот препарат нужен, чтобы усмирить разбушевавшуюся иммунную систему. Но и он не оказался панацеей — по данным RECOVERY, его применение снижает смертность тяжелых больных с 33 до 29 процентов, то есть из 25 тяжелых пациентов спасает на одного человека больше, чем стандартная терапия. На меньших выборках результаты у этого препарата противоречивы. Так, например, в тестах комбинации тоцилизумаб+ремдесивир, сделанных компанией Roche, никакого улучшения среди тяжелых пациентов по сравнению с контролем не нашли. Другие ингибиторы интерлейкина-6, например сарилумаб (торговая марка «Кевзара»), оказались по результатам испытаний компании производителя бесполезны для тяжелых больных.

Лекарства завтра

В имеющемся арсенале медиков очень мало эффективных препаратов, так что новые противоковидные средства очень востребованы. Но пока результаты в этой области далеко не такие впечатляющие, как в случае с вакцинами. Если вакцины удалось разработать и пустить в ход меньше чем за год, то в случае с новыми лекарствами ни одно из них до сих пор не прошло все положенные клинические испытания, не говоря уже о публикациях результатов, которых крайне мало.

В реестре клинических исследований clinicaltrials.gov на середину мая 2021 года были записи об испытаниях 1696 препаратов, но всего пара десятков из них — это новые препараты, дошедшие до третьей фазы клинических испытаний. Результаты ни одного из них опубликованы пока не были. Российский Минздрав разрешил клинические испытания трех новых отечественных препаратов: препарата на основе плазмы крови КОВИД-глобулин (одновременно идут испытания второй и третьей фазы клинических испытаний), лекарства на базе РНК-интерференции МИР-19 (идет вторая фаза) и XC221 (окончена третья фаза), о котором неизвестно ровным счетом ничего, кроме того, что изначально он разрабатывался от гриппа.

Проще всего разобраться во всех этих разработках, разбив их по предполагаемому механизму действия. В жизненном цикле коронавируса всего несколько ключевых стадий, на которые можно воздействовать:

• попадание в клетку,
• репликация вируса,
• синтез белков.

Не дать вирусу попасть в клетку

Нейтрализующие антитела к коронавирусу (они появляются у привитых или переболевших людей) встречают вирус еще на подходе к клеткам. Они мешают S-белку вируса связываться с ACE-рецептором клетки, таким образом предотвращая заражение. Российский препарат КОВИД-глобулин, который представляет из себя «вытяжку» специфичных к коронавирусу антител из крови переболевших, должен работать на этом этапе. В США для экстренного использования разрешены коктейли компаний Eli Lilly и Regeneron/Roche, состоящие из нескольких известных нейтрализующих антител — именно ими собираются лечить от ковида добровольцев в британских экспериментах по заражению людей новым коронавирусом, если течение их болезни усугубится (об экспериментах мы рассказывали в материале «Болей за нас»). В конце марта Roche выложила предварительные результаты третьей фазы клинических испытаний (2 000 человек в тестовой группе) — судя по ним, их коктейль на 70 процентов снижает риск госпитализации или смерти.

В качестве альтернативы антителам некоторые компании (например, Novartis) предлагают использовать DARPin’ы (designed ankyrin repeat proteins): небольшие синтетические белки, способные, как и антитела, специфично узнавать те или иные молекулы. «Наведенные» на разные участки коронавируса DARPin’ы, можно объединить и синтезировать из них единую молекулу. Благодаря этому — в теории — получившаяся молекула заменит коктейль из десятка разных антител. Это фармакологическое новшество, и пока никаких зарегистрированных лекарств на их основе нет.

Чтобы коронавирус попал в клетку, его S-белок связывается с ACE рецепторами клетки, а затем разрезается протеазой. Поэтому, чтобы закрыть вход в клетку вирусу, можно «забивать» не S-белок, а рецепторы и ферменты. Это делает, например, антибиотик дальбаванцин. Теоретическая опасность такого подхода в том, что рецепторы ACE и протеаза работают не только в легких, и потому сложно предсказать, как отразится их блокировка на организме.

Запретить репликацию вируса

Второй важный этап оборонительных действий — что-то сделать с репликацией вирусной РНК в инфицированной клетке. Для ее синтеза вирус пользуется своими ферментами, которые проще сбить с толку, чем клеточные. Можно подсунуть вирусным ферментам неправильные нуклеотиды — это приведет к ошибкам в синтезе и нефункциональной РНК на выходе. 

К препаратам, влияющим на синтез вирусной РНК, относятся упомянутый выше ремдесивир и новое лекарство молнупиравир компании Merck & Co. Предварительные результаты второй фазы испытаний молнупиравира говорят в пользу эффективности препарата, но делать выводы по ним еще рано.

Сюда же целятся разработчики лекарств на основе малых интерферирующих РНК (миРНК), в числе которых и российский препарат «МИР-19». Механизм атаки на вирус здесь выглядит так: лекарство содержит специально синтезированные молекулы РНК, комплементарные РНК вируса. Они приклеиваются к вирусной РНК и делают ее участок двунитевым. В норме в клетках двунитевой РНК быть не должно, ее присутствие — верный признак ретровирусов. Такие фрагменты клетка умеет уничтожать самостоятельно.

Препаратов на основе миРНК в мире всего несколько, и, как к любому новому классу препаратов, медики к ним относятся с изрядным скепсисом. Но если подобные лекарства покажут себя на испытаниях хорошо, можно ожидать, что благодаря пандемии ковида технология миРНК лекарств получит сильный толчок для развития, как это уже случилось с мРНК-вакцинами.

Запретить синтез вирусных белков

С попавшей в клетку вирусной РНК начинают синтезироваться белки. Точнее, сперва делается единый пра-белок, и потом протеаза разрезает его на части. В синтезе белка вирус целиком полагается на хозяйские ферменты, и один из них — eEF1A — по результатам большого скрининга показался исследователям перспективной мишенью. Этот белок можно заблокировать при помощи плитидепсина, имеющего ограниченное применение при лечении множественной миеломы. Тесты на мышах и in vitro показали, что этот препарат обладает большей противовирусной активностью, чем ремдесивир, который in vitro тоже показывал неплохие результаты.

Потенциальная проблема использования этого вещества (если оно окажется эффективно) — плитидепсин блокирует трансляцию не только вирусных белков, но и человеческих, поэтому побочные эффекты блокировки требуют отдельного изучения.

Разрезающая вирусный пра-белок протеаза — тоже потенциальная мишень для противовирусных препаратов, ведь если ее заблокировать, вирусу не из чего будет собирать капсид. К таким препаратам относятся новые разработки Novartis и Pfizer.

Особняком в этом ряду стоит еще один кандидат, которого сейчас очень активно проверяют на эффективность. Это никлозамид, который уже лет 50 используют для лечения кишечных паразитов. В 2004 году, после первой вспышки коронавируса, появились сведения о том, что никлозамид может угнетать репликацию SARS-CoV in vitro. В 2020 году другая команда из университета Копенгагена возобновила эти исследования. Таблетки никлозамида превратили в спрей, опубликовали результаты первой фазы клинических испытаний и уже запускают вторую стадию.

Механизм взаимодействия никлозамида с новым коронавирусом недавно описали исследователи из Имперского Колледжа в Лондоне. Они выяснили, что больные клетки, на внешней мембране которых есть S-белки коронавируса, могут цепляться за ACE рецепторы других клеток и слипаться с ними, формируя тромбы. Никлозамид обезоруживает ключевую фигуру в этом процессе — фосфолипидную скрамблазу TMEM16F. Этот фермент занимается тем, что переносит фосфатидилсерин между слоями мембраны. Снаружи он служит посадочной площадкой для тромбообразующих ферментов, а спрятав его внутри и запретив скрамблазе его переносить, можно заблокировать слипание клеток.

И что в итоге?

Сегодня у нас есть всего несколько препаратов, для которых сделаны качественные клинические испытания на больших выборках. На ранних стадиях болезни, когда противовирусные средства еще актуальны, скорее всего работают коктейли нейтрализующих антител, может быть помогает и фавипиравир. Основная проблема тяжелых пациентов — это уже не сам вирус, а иммунная реакция на него, и тут на первый край вместе с симптоматическим лечением выступают иммуносупрессоры вроде дексаметазона.

На подходе еще несколько противовирусных средств, среди которых есть и лекарства, которые уже давно в ходу, и совсем новые, безопасность которых придется доказывать с особенной тщательностью. У многих из них отличные результаты доклинических испытаний, они замечательно душат вирус в культурах клеток и даже иногда в сирийских хомячках, но это не гарантирует их эффективности на людях. В таких испытаниях у большинства уже забракованных препаратов тоже были неплохие показатели, но большие клинические тесты показали их неэффективность. Поэтому сказать точно, откуда именно придет спасение, пока сложно: для этого необходимо дождаться результатов испытаний третьей фазы на достаточном количестве пациентов.