Вальпроевая кислота увеличила срок годности донорских сердец
Повреждение органа замедлилось, а сокращение улучшилось
Американские ученые смогли продлить срок годности донорских сердец, добавив в привычный раствор для перфузии сердца известный неврологический препарат — вальпроевую кислоту. Вещество защитило белки клеточного ядра и улучшило работу гена, который необходим для выработки противовоспалительных и антиоксидантных молекул в сердце мышей, свиней и человека. Статья опубликована в журнале Science Translational Medicine.
Трансплантация сердца — самый эффективный, а иногда единственный способ лечения сердечной недостаточности. К сожалению, спрос на донорские сердца намного превышает предложение. Более того, менее половины потенциальных доноров становятся настоящими донорами. Срок жизни извлеченного органа очень короткий, — всего через четыре часа хранения сильно вырастают риски того, что сердце будет непригодно для пересадки. Это накладывает серьезные географические ограничения, а чтобы увеличить время для транспортировки, используются камеры-холодильники и перфузия — имитация кровообращения в сердце.
Повреждение сердца при транспортировке связано с недостатком кислорода и, как следствие, с изменением структуры связанных с ДНК белков — гистонов. Из-за дефицита кислорода снижается ацетилирование гистонов, — это приводит к уменьшению экспрессии противовоспалительных и защитных генов, и накоплению вредных продуктов обмена.
Команда медиков под руководством Пола Танга (Paul C. Tang) из Мичиганского университета нашли способ замедлить деацетилирование гистонов. Они использовали одно из свойств вальпроевой кислоты — способность ингибировать ферменты-деацетилазы и, таким образом, сохранять гистоны в ацетилированном состоянии. Вальпроевая кислота широко применяется в неврологии и давно доказала свою безопасность. Кроме того, она хорошо растворяется в воде, и поэтому ее легко было добавить к обычному раствору для перфузии донорских сердец.
Улучшение ацетилирования гистонов сильнее всего повлияло на ген IRG1. Этот ген отвечал за выработку противовоспалительного и антиоксидантного вещества итаконата. В свою очередь, итаконат снижал концентрацию сукцината — одного из главных повреждающих продуктов обмена в сердце, а также активировал множество других защитных молекул.
Чтобы оценить действие вальпроевой кислоты после трансплантации, ученые выполняли пересадки сердец у мышей. Благодаря обработке вальпроевой кислотой в крови у животных снижался уровень тропонинов — основных маркеров повреждения сердца и других признаков воспаления.
Медики изучили влияние вальпроевой кислоты на сердца мышей, свиней и человека через 0, 4, 8 и 18 часов хранения. Заметное повышение ацетилирования гистонов наблюдалось при содержании вальпроевой кислоты в количестве десяти миллимоль и консервации в течение четырех или десяти часов. По сравнению с органами, которые содержались в обычном растворе, у свиней вальпроевая кислота улучшала сердечный выброс на 25 процентов после четырех часов консервации и на 100 процентов после десяти часов консервации. А у мышей после пересадки вещество увеличивало сократительную способность сердца на 265, а способность расслабляться на 250 процентов.
Вальпроевая кислота повышала ацетилирование гистонов и продливала время жизнеспособности трансплантата. Безусловно, предстоит еще много проверок, прежде чем такой метод можно будет внедрить в пересадку человеческих сердец. Возможно, вальпроевая кислота увеличит число удачных пересадок и позволит перевозить донорские органы на дальние расстояния.
Потребность в человеческих донорских органах настолько велика, что ученые ищут способы получать органы от животных. Недавно американские врачи пересадили двум пациентам генно-модифицированные свиные сердца. А канадские ученые нашли способ превратить донорские легкие в универсальный трансплантат, изменив группу крови.
Особенно пострадали люди старше 75 лет
Австралийские ученые изучили данные от почти 19 тысяч человек и выяснили, что риск развития деменции у людей с высоким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП или ЛПВП) на 27 процентов больше, чем у людей с нормальным уровнем ЛПВП. Анализ с разбивкой по возрасту показал, что больше всего рискуют люди старше 75 лет. Исследование опубликовано в The Lancet Regional Health — Western Pacific. Известно, что высокий уровень ЛПВП (такой холестерин часто называют «хорошим») связан со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в ряде недавних работ ученые нашли взаимосвязь между высоким уровнем ЛПВП и целым рядом нарушений здоровья. В одном из таких исследованиях на крупной выборке из Дании врачи показали, что очень высокие уровни ЛПВП связаны с повышенным риском развития деменции и болезни Альцгеймера. Потенциально такая связь может объясняться тем, что в центральной нервной системе доставка липидов к нейронам липопротеинами высокой плотности поддерживает синтез новых мембран и может играть значительную роль в восстановлении синаптических связей при нейродегенеративных состояниях. Однако при очень высоких уровнях ЛПВП в плазме могут изменять свою структуру и вредить здоровью, при этом точные механизмы этого остаются неясными. Султана Монира Хуссейн (Sultana Monira Hussain) с коллегами из Университета Монаша проверили, наблюдается ли связь между высокими уровнями ЛПВП в плазме и риском деменции в когорте взрослых австралийцев. Всего в исследование попали 18668 участников. Среди них зарегистрировали 850 (4,6 процента) случаев деменции в течение в среднем 6,3 года наблюдения. Участники, у которых диагностировали деменцию, с большей вероятностью были старше, женского пола, менее физически активны, реже курили. В группе с очень высоким уровнем ЛПВП (более 80 миллиграмм на децилитр или 2,072 миллимоль на литр) частота развития деменции составила 81 случай на 10000 человеко-лет по сравнению с 69 случаями на 10000 человеко-лет среди тех, у кого уровень ЛПВП составлял 40-60 миллиграмм на децилитр (1,036-1,554 миллимоль на литр). После корректировки на возраст, предрасположенность, физическую активность, употребление алкоголя, статус курения, уровень образования, потребление аспирина, и сопутствующие заболевания очень высокий уровень ЛПВП повышал риск развития деменции на 27 процентов по сравнению с контрольной группой. Генотип APOE не влиял на эту связь. Кроме того, участники старше 75 лет имели в среднем более высокие уровни ЛПВП, и у них наблюдался более высокий процент случаев развития деменции по сравнению с участниками моложе 75 лет. В среднем риск развития деменции у них повышался на 42 процента после поправки на множество ковариат. Эти данные показывают, что необходимо более подробное изучение патофизиологии обмена липидов и ЛПВП. По-видимому, врачам придется определить их оптимальный уровень в плазме, который бы оказывал благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему и оставался безопасным для центральной нервной системы. На риск развития деменции влияет множество факторов. И недавно мы рассказывали о том, что девятнадцатилетнее исследование, охватившее почти два миллиона жителей Дании, показало, что длительный прием ингибиторов протонной помпы связан со значительным повышением риска деменции.
