Слишком чувствительные рецепторы в мышцах вызвали деформацию суставов

Открытие позволило расшифровать патогенез орфанной болезни

Механорецепция важна не только для восприятия человеком собственного тела, но и для правильного формирования скелета. Исследование американских биологов, опубликованное в журнале Science, показало, что повышенная активность механорецептора PIEZO2 в проприоцептивных нейронах скелетных мышц вызывает деформацию и контрактуры в суставах мышиных лап. Исследование позволило расшифровать патогенез дистального артрогрипоза пятого типа — наследственной болезни, встречающейся у одного на несколько десятков тысяч новорожденных.

Многие клетки человеческого организма реагируют на механические раздражители. Для этого в их мембранах есть ионные каналы, которые деформируются в ответ на растяжение клетки, что вызывает изменение электрического трансмембранного потенциала (об истории их открытия мы рассказывали в материале «Премия за самочувствие»). Такие ионные каналы есть не только в коже, но и во внутренних органах — например, легких. Есть они и в мышцах: реагируя на напряжение скелетных мышц, механорецепторы обеспечивают нам проприоцепцию.

У человека за механорецепцию отвечают белки семейства PIEZO. Один из них, PIEZO2, важен для возникновения нескольких орфанных болезней с широким спектром проявлений. Чаще всего мутации в PIEZO2 ведут к появлению фенотипа дистального артрогрипоза пятого типа. При этой болезни у детей с младенческого возраста появляются деформации мелких суставов рук и ног, помимо них часто возникают глазодвигательные нарушения и нарушения работы внутренних органов.

Несмотря на то, что известны гены, мутации в которых вызывает фенотип дистального артрогрипоза, патогенез болезни не до конца изучен — во многом, из-за сложности комплексной оценки разных видов чувствительности у детей с болезнью в клинической практике.

Группа биологов под руководством Ардема Патапутяна (Ardem Pataputian) из Научно-исследовательского института Скриппса в США изучила патогенез дистального артрогрипоза пятого типа, воспроизведя заболевание на мышах с мутацией в гене Piezo2, повышающей активность рецептора (англ. Gain of function, GOF).

Мутация, известная у людей и исследованная в эксперименте, замедляла переход ионного канала из активного состояния в неактивное по окончании механической стимуляции. Такая мутация, как считается, сопряжена с более тяжелым течением наследственного заболевания. Неудивительно, что большинство мышат-гомозигот по GOF-Piezo2 погибли внутриутробно. Тем не менее, у шестерых животных удалось записать потенциалы в чувствительных ганглиях спинного мозга. Как и ожидали ученые, чувствительные нейроны у мутантных животных были активнее, чем в контрольной группе — в первую очередь за счет проприоцептивных нейронов. То же самое было обнаружено у мышей, гетерозиготных по Piezo2.

Как и у людей, у гетерозиготных по Piezo2 мышей возникали деформации мелких суставов конечностей, а сухожилия мышц, управляющих движениями в плюснефаланговых суставах, были короче, чем у здоровых животных. Такие мыши были слабее своих сородичей, хотя и не были полностью обездвижены.

Чтобы понять, гиперактивация каких клеток нарушает развитие сухожилий и суставов, ученые создали несколько линий мышей, у которых мутантная версия гена была экспрессирована в разных клеточных популяциях. Если мутантный Piezo2 работал в клетках мезенхимального происхождения (мышечных клетках, сухожилиях и суставных хрящах), а в нейронах экспрессирован только «обычный» Piezo2, то деформаций не возникало. Но признаки болезни появлялись, когда мутантный ген был экспрессирован в нейронах сухожильных органов Гольджи, отвечающих за проприоцепцию. Причем болезнь была выраженнее всего, если ученые включали мутантный Piezo2 на второй-третьей неделе после рождения мышат.

Поняв, как возникают изменения суставов и сухожилий при болезни, ученые попытались найти способ, как их можно предотвратить. Они вводили мышатам-гетерозиготам по Piezo2 ботулотоксин в мышцы задних лап. Эксперимент показал, что утаких мышей контрактуры были менее выражены (как работает ботулотоксин, мы рассказывали в нашей новости).

Другой способ предотвратить появление контрактур — это диета, обогащенная омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами. Эти соединения, влияя на вязкость клеточных мембран, могут регулировать активность ионных каналов семейства PIEZO. Чтобы изучить влияние такой диеты, биологи кормили самок, беременных мышатами-гетерозиготами по Piezo2, кормом, обогащенным эйкозапентаеновой кислотой. У их потомства концентрация омега-3-кислоты в плазматических мембранах была выше, а контрактуры в суставах менее выражены, чем у детенышей, чьи матери получали обычную диету. И хотя методы не используют систематически при лечении дистального артрогрипоза у людей, понимание патогенеза заболевания, возможно, позволит предложить новые способы лечения в будущем.

Эксперименты на мышах далеко не всегда удается воспроизвести на людях, и наоборот. Об одном таком примере читайте в нашем материале «Следите за мышами: что будет с лекарством за два миллиона долларов после отзыва ключевой статьи».

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Китайский вал

Как заканчивается режим нулевого ковида

Три года назад мы смотрели на кадры переполненных больниц и пустых улиц в Ухане. Мы не знали, насколько новый вирус смертелен, и надеялись, что он не очень заразен — и дальше Китая не пойдет. Поэтому и не верили (или подозревали, но верить все равно не хотели) в то, что маски, перчатки и очереди из скорых придут и на улицы наших городов. Еще сложнее было представить, что три года спустя мы, отсидев несколько локдаунов, переболев и привившись, почти забудем о пандемии (хотя, возможно, не следовало бы) — а из Китая снова будут приходить снимки коек в вестибюлях больниц и очередей в крематорий. Как так вышло и что там происходит?