CAR-T-клетки активировались внутри опухоли благодаря дополнительному рецептору

Ученые придумали как помочь CAR-Т-лимфоцитам бороться с солидными опухолями. Обычно такие клетки получают, добавив к лимфоцитам пациента рецептор, чтобы клетки находили и убивали злокачественные клетки, но некоторые опухоли снижают активность лимфоцитов, препятствуя лечению. В исследовании, опубликованном в Science, ученые оснастили CAR-Т-клетки дополнительным рецептором, который связывается с молекулами внутри опухоли, запуская синтез активирующего цитокина интерлейкина-2. Такая модификация поможет лимфоцитам не терять свои функции, попадая в опухолевое микроокружение.

Лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR-лимфоциты) одна из наиболее перспективных технологий лечения рака. Собственные клетки иммунной системы пациента учат бороться с опухолью: у пациента берут лимфоциты, с помощью вирусного вектора к ним «пришивают» новые рецепторы, которые помогают клеткам найти опухоль и убить ее клетки (подробнее о технологии читайте в тексте «Химера против рака»). В 2017 году FDA одобрило метод для лечения лейкемии, но солидные опухоли пока не удается лечить модифицированными лимфоцитами. Дело в том, что они умеют подавлять функции иммунных клеток, что снижает шансы на успех терапии.

Активность иммунных клеток можно повысить с помощью цитокинов — веществ, с помощью которых клетки регулируют свою и чужую активность. Например, терапию CAR-лимфоцитами можно дополнить интерлейкином-2, который нужен для размножения и активации Т-лимфоцитов. Но высокие дозы цитокина обладают токсическим эффектом и могут вызвать повреждение внутренних органов.

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско под руководством Уэнделла Лима (Wendell A. Lim) нашли способ усилить функции CAR-лимфоцитов с помощью интерлейкина-2 без побочных эффектов. Они сделали Т-лимфоциты с рецептором, который помогает им пробраться опухоль, а также добавили молекулу, которая активирует синтез цитокина интерлейкина-2 только внутри опухоли, сделав действие цитокина локальным.

Исследователи пока провели эксперименты на лабораторных животных — мышах с раком поджелудочной железы, причем, чтобы смоделировать болезнь опухоль подсаживали им в здоровый орган. Лимфоциты оснастили рецепторами к молекулам, которые экспрессирует опухоль: мезотелин и CD19. Если рецептор к мезотелину должен был помочь клеткам найти опухоль, то связывание с CD19 приводило к целому каскаду реакций в лимфоцитах: внутри клетки расщеплялся рецептор, после чего в ядре разрешалась транскрипция IL-2 и активировался синтез цитокина. То есть синтез цитокина получился индуцибельным, а его действие локальным.

После лечения CAR-T-клетками, синтезирующими интерлейкин-2 после взаимодействия с антигеном в опухоли, 100% мышей выжили, а опухоли внутри них сильно уменьшились в размерах. Для сравнения ученые также сделали Т-клетки, которые экспрессируют только рецептор к мезотелину, и Т-клетки, которые экспрессируют только антиген к CD19. Часть мышей пробовали вылечить, введя эти два вида клеток одновременно, но все мыши погибли.

Такие результаты можно объяснить несколькими эффектами, которые обнаружили ученые. Интерлейкин-2 оказался важным фактором для проникновения внутрь опухоли: CAR T-клетки только с рецептором к мезотелину не проникали глубоко, в отличие от лимфоцитов с двумя модификациями. Также введение CAR-T-клеток с двумя модификациями помогло собственным, неизмененным Т-лимфоцитам попасть внутрь опухоли.

При введении CAR T-клеток, индуцибельно синтезирующих интерлейкин-2, происходили изменения с лимфоцитами, внутри опухоли: ученые отметили повышение экспрессии маркеров активации и пролиферации, а также рост содержания белка гранзима Б, который участвует в убийстве опухолевых клеток.

В целом, результаты работы демонстрируют возможность управлять иммунотерапией и делать ее наиболее эффективной.

Ученые не первый раз пытаются улучшить терапию с помощью CAR-лимфоцитов. Например, они научились на время отключать клетки, чтобы избежать цитокинового шторма и его последствий для организма пациента. А еще благодаря такому «отдыху» CAR-лимфоциты смогут дольше оставаться активными.