Врачи впервые успешно полечили гликогеноз внутриутробно

Американские врачи опубликовали результаты первой попытки внутриутробного лечения гликогеноза II типа. В клиническом наблюдении, опубликованном в The England Journal of Medicine, они описывают лечение ребенка с гомозиготной мутацией в гене кислой альфа-глюкозидазы. У таких пациентов во время лечения развивается иммунный ответ против ферментозаместительной терапии, лекарство становится неэффективным, и продолжительность жизни не превышает нескольких лет. Чтобы избежать реакции, врачи начали лечение в конце второго триместра внутриутробного развития. В результате родилась девочка без клинических проявлений гликогеноза, развивающаяся в соответствии с возрастными нормами.

Болезнь Помпе, или болезнь накопления гликогена II типа, — редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, встречающееся у одного из нескольких десятков-сотен тысяч человек (в России зарегистрировано меньше полусотни пациентов, а их реальное число, видимо, в 10-20 раз выше). При этой болезни нарушена работа фермента кислой альфа-глюкозидазы (GAA), расщепляющего гликоген в клетках. Когда он накапливается в большом количестве, происходит повреждение клеток, и сильнее всего страдает центральная нервная система, сердце и скелетные мышцы. Если функция фермента снижена, то болезнь дебютирует в подростковом или взрослом возрасте. Но если фермент полностью нефункционален, то мышечная слабость и нарушения работы сердца появляются во младенчестве, и многие пациенты живут не более года.

В последние десять лет было несколько попыток генной терапии болезни Помпе. Но пока они не дают прорывных результатов, и самое эффективное лечение — это заместительная терапия: пациенты должны пожизненно раз в несколько недель получать кислую альфа-глюкозидазу внутривенно.

Но каждое введение альфа-глюкозидазы — это сотни миллиграмм чужеродного белка, попадающего прямо в кровь. Иммунная система воспринимает лекарство как чужеродное вещество и вырабатывает против него антитела, в результате средство перестает работать. Чтобы продолжить лечение, врачи вынуждены использовать иммуносуппрессанты, что не добавляет пациентам здоровья. И чем меньше будет сходство между нефункциональным белком, который производят клетки, и ферментом, которым будут лечить пациента, тем выше вероятность иммунных реакций.

Педиатры и генетики из США и Канады во главе с Типпи Маккензи (Tippi McKenzie) из Университета Калифорнии в Сан-Франциско представили описание пренатального лечения болезни Помпе. К врачам обратилась беременная женщина-носительница мутации в гене GAA. У двоих ее детей ранее была подтверждена болезнь Помпе, в первые месяцы жизни у них развивалась слабость мышц, и, несмотря на лечение, они умерли на первом и третьем годах жизни. Женщина состояла в близкородственном браке с носителем той же мутации.

Врачи провели биопсию хориона, и генетическое тестирование показало, что дочь пациентки имеет гомозиготную нонсенс-мутацию в гене GAA. Выявленная мутация сильно искажала структуру фермента — в таких случаях заболевание развивается во младенчестве, а если проводить заместительную терапию, то иммунный ответ на лекарство возникает уже в первые месяцы жизни.

Врачи приняли решение начать терапию внутриутробно. Ведь если ввести лекарство в организм до начала созревания гуморального звена иммунной системы (оно начинается во втором триместре беременности), то лимфоциты должны принимать чужеродный белок как свой и иммунного ответа не должно быть. Начиная с 25-й недели беременности врачи вводили лекарство в пупочную вену раз в две недели. Но несмотря на раннее начало лечения, у маленькой пациентки со срока 34 недели гестации появились антитела к лекарству. И хотя их уровень был расценен как клинически незначимый, после рождения педиатры провели курс иммуносупрессантной терапии.

Девочка родилась здоровой, гистологическое исследование плаценты не показало признаков избыточного накопления гликогена в тканях плода. С момента рождения и до 13 месяцев (возраст на момент опубликования статьи) пациентка развивалась и росла в соответствии с возрастными нормами. Анализы крови ребенка не показывали повреждения мышц, а при эхокардиографии не было изменений, характерных для накопления гликогена в миокарде. В течение всего наблюдения уровень антител колебался в диапазоне от невыявляемого до незначимого.

Исследователи, участвовавшие в лечении, уже начали клиническое исследование первой фазы на людях, в рамках которого планируют отточить алгоритм внутриутробного лечения орфанного заболевания.

Редкие болезни — это не только сложно, но и зачастую очень, очень дорого. В начале 2022 года мы рассказывали про самое дорогое лекарство в мире, которое излечивает от генетическго нарушения структуры гемоглобина. Но спустя полгода его рекорд был побит другим лекарством, и тоже от орфанной болезни.