Окситоцин помог рыбам залечить раны на сердце

Биоинженеры из США обнаружили, что эффективность регенерации сердца наполовину зависит от действия окситоцина. Ученые обработали клеточные культуры эпикарда человека разными гормонами гипоталамуса и гипофиза и выяснили, что окситоцин вызывает наибольший отклик в виде трансдифференцировки и увеличения скорости деления. Эксперимент с повреждением сердца у эмбрионов данио-рерио показал, что блокада действия окситоцина ведет к повышению размера зоны некроза в два раза, а эпикард играет ключевую роль в заживлении. Исследование показывает важную роль гормона в жизнеспособности сердечной мышцы, открывая перспективы для разработки новых методов лечения инфаркта миокарда. Исследование опубликовано в журнале Frontiers in Cell and Developmental Biology.

У большинства млекопитающих, включая человека, сердечная мышца почти не восстанавливается. В детском возрасте клетки сердечной мышечной ткани становятся полиплоидными и многоядерными, после чего уже не способны к делению. Как следствие, каждое повреждение миокарда (например инфаркт) сокращает количество кардиомиоцитов. На первых порах функцию утраченных миоцитов берут на себя соседние гипертрофирванные клетки, но когда этот резерв исчерпывается, развивается сердечная недостаточность.

Один из способов заставить орган регенерировать — терапия стволовыми клетками. С конца 1990-х годов ее пытаются приспособить к лечению заболеваний сердца. Но пока в клиническую практику такие методы не вошли, хотя уже и дошли до стадии экспериментов на людях, и даже не без успеха.

Другое направление — активация собственных механизмов, стимулирующих регенерацию. Если невозможно заставить делиться кардиомиоциты, то можно сделать их из других клеток. У многих хордовых, включая млекопитающих, ткани эпи- и эндокарда могут дифференцироваться в кардиомиоциты в ответ на повреждение. Хотя в обычных условиях этого недостаточно для устранения последствий инфаркта, усиление трансдифференцировки, могло бы стать решением (и о некоторых таких попытках мы рассказывали). Исследования на уровне организма показывают, что важную роль играют нейроэндокринные факторы — в частности, тонус парасимпатической нервной системы и выраженность стресс-реакций. Но деталях этих механизмов пока не изучены.

Биоинженеры из Государственного университета Мичигана в США под руководством Аитора Агирре (Aitor Aguirre) решили исследовать, как влияют гормоны гипоталамуса и гипофиза на восстановление сердечной мышцы. Начала они попытались установить, какой из гормонов гипоталамуса и гипофиза сильнее всего стимулирует пролиферацию клеток сердца. Для этого из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека была создана линия клеток эпикарда (точнее, клеток с морфологией мезотелиальных). На культуре клеток протестировали 15 разных гормонов и паракринных регуляторов гипоталамуса и гипофиза, после чего оценивали пролиферативную активность.

Окситоцин оказался наиболее сильным индуктором. Обработка культуры клеток окситоцином в концентрации 100 наномоль в литре (для сравнения, концентрация в человеческой крови измеряется пикомолями на литр) привела к повышению пролиферативной активности в 1,5 раза за три дня и появлению белков-маркеров эпителиально-мезенхимального перехода. Ничего из этого не было выявлено в культуре клеток с подавленной экспрессией рецептора к окситоцину.

Секвенирование РНК клеток показало, что обработка окситоцином вызывает активацию сигнальных каскадов, опосредованных белками семейства TGF-β (нечто похожее было раньше обнаружено под действием окситоцина при эпителиальных опухолях толстой кишки и аденомиозе).

Дальше ученые посмотрели, как меняется выработка окситоцина и чувствительность тканей к ней в ответ на криоповреждение сердец эмбрионов данио-рерио. Спустя три дня с момента воздействия у эмбрионов в 18 раз повысилась выработка окситоцина в мозгу. Обработка сердца блокатором рецептора к гормону вела к тому, что спустя 2 недели после травмы объем рубцовой ткани увеличивался в два раза в сравнении с контрольной группой (p < 0,001).

Иммуногистохимическое исследование показало, что у рыб регенерация под действием окситоцина обусловлена и делением собственно кардиомиоцитов, и клеток, происходящих из эндо- и перикарда. Параллельно происходила миграция клеток из эпикарда в поврежденный миокард, хотя спустя неделю и не было признаков трансдифференцировки этих клеток в кардиомиоциты. Блокада рецептора окситоцина снижала пролиферативную активность в эпикарде примерно на треть.

О кардиопротективных эффектах окситоцина было известно, но предполагали, что действие обусловлено исключительно снижением нагрузки на сердца: этот нейропептид снижает артериальное давление, силу и частоту сокращений сердца. Теперь же показано, что окситоцин участвует в ответе на состоявшееся повреждение сердца. Причем не только на клеточной культуре, не имеющей прямого аналога в человеческом организме, и в концентрациях, на несколько порядков превышающих физиологические, но и in vivo. Дальнейшие исследования помогут улучшить наше понимание психосоматических аспектов регенерации и, возможно, позволят в будущем улучшить отдаленные результаты лечения серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда.

Окситоцин на слуху не из-за того, что он регулирует пролиферацию и дифференцировку, а из-за участия в регуляции социальных взаимодействий. Последние исследования показывают, что он важен не только для общения людей между собой, но и в эмоциях наших питомцев по отношению к нам и даже, видимо, в наших эмоциях по отношению к роботам (если, конечно, те достаточно милые, белые и пушистые).

Сергей Задворьев