Иммунологи и статистики из Австрии и Израиля проанализировали спектр антител к бактериям желудочно-кишечного тракта у 40 пациентов с тяжелым синдромом хронической усталости (СХУ) и опубликовали результаты в статье в Science Advances. Исследование показало, что у пациентов с СХУ повышена частота встречаемости антител к белкам флагеллинам понижен ответ на другие поверхностные антигены бактерий порядка Clostridiales. Использование этих данных повысило чувствительность и специфичность лабораторных методов диагностики, приблизив к созданию объективных методов диагностики синдрома.
Миалгический энцефаломиелит с синдромом хронической усталости (СХУ) — заболевание, при котором необъяснимое чувство выраженной слабости длится более 3-6 месяцев. Из-за того, что утомляемость характерна для огромного множества заболеваний, диагностика заболевания довольно субъективна, и оно часто остается нераспознанным. По современным представлениям, распространенность болезни составляет от десятых долей до одного процента населения, в зависимости от использованных критериев.
Помимо слабости при СХУ характерно еще и множество психоневрологических, иммунологических симптомов и нарушений регуляции желудочко-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. При тяжелых формах СХУ нередко отмечают клинические и лабораторные признаки системного воспаления.
По современным представлениям СХУ полиэтиологичен, и важное место в его возникновении занимает провокация инфекциями. Симптомы, похожие на СХУ или неотличимые от него, отмечены при некоторых вирусных инфекциях, включая герпесвирусные и COVID-19 (о психоневрологической стороне «долгого ковида» мы рассказывали в материалах «Долгие проводы» и «Туманный диагноз»). Однако во многих случаях инфекционный агент остается нераспознанным, и существует предположение, что в части таких случаев провокатр — это собственная микробиота человека.
Группа микробиологов из Университета Граца в Австрии и института имени Вейцмана в Израиле под руководством Томаса Фогля (Thomas Vogl) взяли образцы крови 80 человек (40 британских пациентов с СХУ тяжелого течения и 40 человек из контрольной группы) и изучили, на каких представителей микробиома у них возникает иммунный ответ.
Для этого ученые выделили антитела из крови и определяли, соответствующие им антигены с помощью фагового иммунопреципитационного секвенирования (phage immunoprecipitation sequencing, PhIP-Seq). В этом методе антитела из крови пациента смешивают с набором бактериофагов, экспонирующих на своей поверхности разные полипептиды, закодированные в их геноме. После того, как антитела связались с антигенами, можно, секвенировав геномы связавшихся фагов, понять, к каким из предъявленных антигенов есть антитела в крови. Авторы взяли библиотеку из фагов, экспонирующих 244 тысячи белков кишечного микробиома здоровых добровольцев.
Не было обнаружено ни одного эпитопа-единоличного «виновника» СХУ. Но анализ ответа по группам близкородственных белков показал, что в группе больных СХУ в 2,2 раза большее количество пациентов имеет антитела к флагеллинам, белкам, входящим в состав жгутиков и секреторных систем бактерий (p = 4×10−28).
В среднем в группе больных тяжелым СХУ чаще обнаруживали антитела к белкам жгутиков бактерий из порядка Clostridiales (в частности, семейства Lachnospiraceae и Eubacteriaceae). Получив предварительные данные, ученые применили методы машинного обучения для выявления эпитопов, наиболее тесно связанных с возникновением заболевания.
Полученные алгоритмы повысили чувствительность иммунологических данных (AUC = 0,67) в сравнении с подходом, когда учитывали только антитела к флагеллинам (AUC = 0,59). Например, иммунный ответ на нефлагеллиновые поверхностные белки некоторых представителей кишечного микробиома реже встречался у пациентов с СХУ. Добавление к результатам тестов на антитела флагеллинам результатов рутинных анализов крови (клинический анализ крови, параметры углеводного, электролитного и азотного обмена и уровень ряда гормонов) повысили диагностическую ценность методики (AUC = 0,85). Из иммунологических тестов наибольшее значение было у антител к флагеллинам Eubacterium.
Выявленные изменения роднят СХУ с аутоиммунными заболеваниями, при которых тоже характерен ответ против кишечной микробиоты — в частности, болезни Крона. По мнению авторов, выявленные особенности иммунного ответа можно трактовать двояко. С одной стороны, бактерии, против которых выявлен иммунный ответ, важны в ответе на инвазию патогенов, и их подавление делает человека более уязвимым против других микроорганизмов. С другой стороны, бактерии рода Roseburia, против чьих флагеллинов вырабатываются антитела при СХУ, могут провоцировать аутоиммунные заболевания (антифосфолипидный синдром). Поэтому пока нельзя сказать, являются ли бактерии в этом случае виновниками, или же случайными жертвами.
Вероятнее всего, за ответ на разные похожие эпитопы отвечают одни и те же антитела, в связи с чем невозможно идентифицировать наиболее «виновную» (или «страдающую») бактерию. Но выявленные закономерности могут заложить основу для создания объективных, чувствительных и специфичных методов диагностики этого важного заболевания.
О других способах диагностики СХУ и связанных с этим сложностях мы рассказывали в новости. В контексте же аутоиммунных заболеваний мы уже сталкивались с похожими изменениями кишечного микробиома — сходные с описанными изменения возникают при фибромиалгии (это состояние нередко сопутствует СХУ).
Сергей Задворьев