Генетический анализ стотысячной выборки подтвердил нейрососудистое происхождение мигрени

Европейский консорциум по исследованию головной боли провел самый масштабный на сегодняшний день метаанализ по выявлению генетических ассоциаций с мигренью и ее разными субтипами, и обнаружил 123 генетических локуса, пять из которых оказались специфически связаны с развитием мигрени с аурой или без нее. В анализе использовали данные 102084 человек с мигренью и 771257 контролей. Результаты анализа, опубликованные в Nature Genetics, подтвердили «смешанную» гипотезу возникновения мигрени, согласно которой в развитии приступов задействована и центральная нервная система, и сосуды.

Мигрень характеризуется пульсирующей головной болью, как правило, с одной стороны головы, и нередко сопровождается тошнотой, непереносимостью света и громких звуков. Кроме того, примерно у трети людей, страдающих мигренью, перед приступом наступает так называемая фаза ауры — зрительные эффекты типа вспышек света, или наоборот, потемнения в глазах.

Мигренью периодически страдает до 20 процентов населения, тем не менее механизмы развития этого заболевания до сих пор неясны. Основные две гипотезы предполагают, что мигрень обусловлена нарушениями в работе нервной системы, либо же нарушением работы сосудов. Третья гипотеза, комбинированная, объединяет эти два предположения. Кроме того, специалисты спорят, разделять ли мигрень с аурой и мигрень без ауры на два отдельных заболевания.

Наблюдения за фамильными случаями мигрени и за близнецами позволили предположить значимый генетический вклад в развитие болезни. Судя по всему, мигрень наследуется в 40-60 процентах случаев, и, за редким исключением, является полигенным заболеванием, то есть определяется генетическими полиморфизмами не в одном, а в множестве генов.

Масштабное исследование генетики мигрени, опубликованное в 2016 году, охватило 375 тысяч человек (почти 60 тысяч людей, страдающих от мигрени, и 315 тысяч контролей, у которых никогда ее не было). Этот метаанализ охватил данные международного генетического консорциума по изучению головной боли (International Headache Genetics Consortium, список институтов-участников можно посмотреть здесь), дополненные данными из нескольких существующих биобанков, где люди указывали подробную информацию о своем здоровье, в частности, базу данных фирмы 23andMe и британской базы данных UK Biobank. В той работе исследователи обнаружили 38 ассоциированных с мигренью генетических локусов.

В своей новой работе консорциум под руководством Матти Пиринена (Matti Pirinen) из Университета Хельсинки более чем в два раза увеличил размер выборок, что позволило не только обнаружить 86 новых локусов, но и детектировать генетические варианты, специфически ассоциированные с мигренью с аурой. В этот анализ были добавлены генетические данные по пациентам с разными субтипами мигрени (с или без ауры) из нескольких локальных европейских баз данных — исландской deCODE, голландской LUMINA, датской базы данных доноров крови.

Из 123 генетических локусов, ассоциированных с мигренью, три оказались специфически связаны с мигренью с аурой (связанные с генами HMOX2, CACNA1A и MPPED2) и два — с мигренью без ауры (SPINK2 и FECH). Это позволяет предположить, что эти два субтипа заболевания действительно имеют разный патогенез.

Анализ ассоциаций найденных генетических локусов с разными тканями организма показал, что они действительно преимущественно должны экспрессироваться в сосудах (например, аорте и коронарной артерии) и в центральной нервной системе (хвостатом ядре стриатума и префронтальной коре). Таким образом, генетический анализ подтвердил комплексный вклад сердечно-сосудистой и нервной систем в патогенез мигрени. Кроме этого, исследователи нашли ассоциации экспрессии с желудочно-кишечным трактом и яичниками (что может объяснять повышенную частоту возникновения мигрени у женщин).

Одной из целей исследования было выявление новых молекулярных мишеней, пригодных для разработки лекарств против мигрени. К примеру, среди найденных локусов оказались уже известные ген рецептора серотонина типа 1F (HTR1F) и кальцитонин-ген-связанный пептид (CALCA/CALCB). Против работы последнего направлена целая группа новых препаратов против мигрени (первый из них был одобрен в 2018 году), которая была разработана на основе информации о повышенном содержании этой молекулы в ЦНС у страдающих от мигрени людей. Тем не менее, для установления надежной связи новых выявленных локусов с конкретными механизмами нужно провести еще много экспериментальной работы.

Для выявления механизмов запуска заболевания можно использовать также функциональную МРТ — нейробиологи, которые в течение месяца делали этот анализ своей пациентке с мигренью, сделали вывод, что во время приступа усиливается функциональная связь гипоталамуса со спинномозговыми ядрами тройничного нерва.

Дарья Спасская